Eine offene klinische Phase-I/II-Studie zur Bewertung von CPI-613 bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen fortgeschrittene und/oder metastasierte, histologisch oder zytologisch dokumentierte solide Tumore und Lymphome haben, für die es keine verfügbare Therapie gibt, die nachweislich einen klinischen Nutzen bringt.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von >70 %.
• Muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Erwartetes Überleben > 3 Monate.
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen anerkannte Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP], orale Kontrazeptiva oder Doppelbarrieresystem) und ein negatives Serum oder einen negativen Urin aufweisen Schwangerschaftstest innerhalb von 1 Woche vor Behandlungsbeginn. (Hinweis: Schwangere Patienten sind ausgeschlossen, da die Auswirkungen von CPI-613 auf einen Fötus unbekannt sind.)
• Fruchtbare Männer müssen während des Studienzeitraums wirksame Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, es liegt eine Dokumentation der Unfruchtbarkeit vor.
• Geistig kompetent, verständnisfähig und bereit, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.
• Keine Strahlentherapie, Behandlung mit zytotoxischen Mitteln (außer CPI-613) oder Behandlung mit biologischen Mitteln innerhalb der 3 Wochen vor der Behandlung mit CPI-613. Seit einer vorangegangenen Operation oder Hormontherapie müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln, Strahlentherapie oder anderen Antikrebsmodalitäten erholt haben (wie vor der letzten Behandlung festgestellter Ausgangszustand). Patienten mit anhaltenden, stabilen chronischen Toxizitäten von einer vorherigen Behandlung ≤Grad 1 sind geeignet, müssen aber als solche dokumentiert werden.

• Laborwerte ≤2 Wochen müssen sein:

  • Angemessene hämatologische (weiße Blutkörperchen [WBC] ≥3500 Zellen/mm^3 oder ≥3,5 bil/l; Thrombozytenzahl ≥100.000 Zellen/mm^3 oder ≥100 bil/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1500 Zellen/mm ^3 oder ≥1,5 bil/L und Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dL oder ≥90 g/L).
  • Angemessene Leberfunktion (Aspartat-Aminotransferase [AST/SGOT] ≤ 3 x obere Normalgrenze [UNL], Alanin-Aminotransferase [ALT/SGPT] ≤ 3 x UNL (≤ 5 x UNL, wenn Lebermetastasen vorhanden sind), Bilirubin ≤ 1,5 x UNL).
  • Angemessene Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder 177 µmol/l).
  • Ausreichende Gerinnung (International Normalized Ratio oder INR muss ≤1,25 sein).

Ausschlusskriterien:

• Schwere medizinische Erkrankung, wie z. B. eine signifikante Herzerkrankung (symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder Klasse III oder IV der New York Heart Association) oder eine schwere schwächende Lungenerkrankung, die dies bedeuten würde möglicherweise das Toxizitätsrisiko der Patienten erhöhen.
• Patienten mit aktivem Zentralnervensystem (ZNS) oder Epiduraltumor.
• Jede aktive unkontrollierte Blutung und alle Patienten mit einer Blutungsdiathese (z. B. aktive Magengeschwüre).
• Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (weil das teratogene Potenzial von CPI-613 unbekannt ist).
• Stillende Frauen wegen der Möglichkeit der Ausscheidung von CPI-613 in die Muttermilch. (Hinweis: Stillende Frauen sind ausgeschlossen, da die Auswirkungen von CPI-613 auf ein stillendes Kind unbekannt sind.)
• Fruchtbare Männer, die während der Studienzeit keine Verhütungsmethoden anwenden wollten.
• Lebenserwartung weniger als 3 Monate.
• Alle Zustände oder Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Patienten gefährden könnten.
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
• Dyspnoe bei geringer bis mäßiger Anstrengung. Patienten mit großen und wiederkehrenden Pleura- oder Peritonealergüssen, die eine häufige Drainage erfordern (z. wöchentlich). Patienten mit klinisch signifikantem Perikarderguss in beliebiger Menge.
• Aktive Herzerkrankung einschließlich Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, symptomatische koronare Herzkrankheit, medikamentöse Arrhythmien oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz.
• Albumin <2,5 g/dl oder <25 g/l.
• Anzeichen einer aktiven Infektion oder einer schweren Infektion innerhalb des letzten Monats.
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion.
• Patienten, die innerhalb der letzten 3 Wochen vor Beginn der CPI-613-Behandlung eine andere Standard- oder Prüfbehandlung für ihren Krebs oder einen anderen Prüfwirkstoff für eine beliebige Indikation erhalten haben.
• Patienten, die in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit CPI-613 eine Immuntherapie jeglicher Art erhalten haben.
• Erfordernis einer sofortigen palliativen Behandlung jeglicher Art, einschließlich einer Operation.
• Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie mit Stammzellenunterstützung erhalten haben.
• Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholtes Auftreten eines QTc-Intervalls > 470 ms).
• Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. klinisch signifikante Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms).
• Troponin I über dem Institutsgrenzwert des Normalwertes oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter 35 %.