Wirkung von Oxytocin-Antagonisten auf die Verringerung von Uteruskontraktionen (EFFORT)

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit parallelen Gruppen. Es wurde entwickelt, um die Wirksamkeit von Barusiban, einem selektiven Oxytocin-Antagonisten, bei der Verringerung der Häufigkeit von Uteruskontraktionen am Tag des Embryotransfers zu bewerten.

Die Teilnehmerinnen dieser Studie waren Eizellspenderinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation im Langzeit-Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonistenprotokoll oder im Mehrfachdosis-GnRH-Antagonistenprotokoll unterzogen und humanes Choriongonadotropin (hCG) zur Auslösung der endgültigen Follikelreifung erhalten hatten und hatten einer Oozytenentnahme (OR) mit einer Ausbeute von ≥ 6 Kumulus-Oozyten-Komplexen unterzogen wurden. Die Dauer der Studie betrug zwei Tage: Tag OR +2 (Screening, Randomisierung und Dosierung des Prüfpräparats) und Tag OR +3 (Ende der Studie).

An Tag OR +2 wurden die Teilnehmer gescreent und anschließend randomisiert Barusiban oder Placebo zugeteilt. Alle Teilnehmer erhielten einen intravenösen (IV) Bolus für 1 Minute, gefolgt von einer IV-Infusion von Barusiban oder Placebo für bis zu 59 Minuten, verabreicht über einen Verweilkatheter. Bolusvolumen und Infusionsrate waren für Barusiban und Placebo identisch. 40 Minuten nach Beginn der Dosierung wurde ein Scheinembryotransfer (MET) durchgeführt, der die intrauterine Verabreichung eines nicht-radioaktiven Ultraschallkontrastmittels (SONOVUE) über den Embryotransferkatheter umfasste. Transvaginaler Ultraschall von etwa 5 Minuten Dauer wurde zu sieben Zeitpunkten am Tag OR +2 durchgeführt und deckte einen Zeitraum von etwa 2,5 Stunden ab, einschließlich vor der Dosierung, während der Dosierung, vor und nach dem Scheinembryotransfer und nach der Dosierung. Die transvaginalen Ultraschallaufzeichnungen wurden von einem zentralen unabhängigen Gutachter, der für die Behandlungszuordnung verblindet war, auf die Häufigkeit von Uteruskontraktionen und andere Uteruskontraktilitätsparameter analysiert. Die Bewegung des Ultraschall-Kontrastmittels nach dem Schein-Embryonentransferverfahren wurde vom zentralen unabhängigen Gutachter bewertet.

Als Versuch, den Einfluss von Uteruskontraktionen auf eine mögliche Embryonenaustreibung zu dokumentieren, wurde eine explorative Bewertung der Bewegung eines Ultraschallkontrastmittels (SONOVUE) durchgeführt, das während des simulierten Embryotransfers intrauterin über einen Embryotransferkatheter verabreicht wurde. Der anatomische Freisetzungspunkt des Ultraschallkontrastmittels (korrekter oder falscher Ablageort und geschätzter Fundusabstand) sowie jede unmittelbare Bewegung (ja/nein) des Bolus wurde durch den zentralen unabhängigen Gutachter erfasst.

Definitionen:

Die Häufigkeit der Uteruskontraktionen wurde als die Anzahl der Uteruskontraktionen pro Minute definiert. Eine Kontraktion wurde als eine sequentielle vertikale Verschiebung der Endometrium-/Myometrium-Grenzfläche nach oben und nach unten im Laufe der Zeit definiert. Die Frequenz war der Kehrwert der Periode, umgewandelt in Kontraktionen pro Minute.

Die Periode war die durchschnittliche Zeit, die benötigt wurde, um eine Kontraktion während des untersuchten Zeitintervalls abzuschließen. Sie wurde sowohl aus den Spitzen als auch den Tälern an den vorderen und hinteren Endometrium/Myometrium-Grenzflächen berechnet. Die Periode wurde in Sekunden pro Kontraktion gemessen.

Das externe Kontraktionsmaß war die mittlere Wellenamplitude in mm an der Lumenoberfläche. Diese Metrik wurde nur an den lumenalen Spitzen und Tälern gemessen und war eine Messung, die darauf ausgelegt war, die Beziehung zwischen der Endometriumwellenaktivität, die sich als Massenbewegung des Uterus manifestiert, und der inneren Kontraktionsstärke zu untersuchen. Das externe Kontraktionsmaß wurde in mm/Kontraktion angegeben. Das externe kontraktile Maß quantifiziert die Bewegung des Uterus als Ganzes, gemessen am Lumen, d. h. die Bewegung des Uterus relativ zum Körper.

Das interne Kontraktionsmaß war die Stärke der Kontraktionen, basierend auf der Summe der Kontraktionsamplituden, die an den vorderen und hinteren Endometrium/Myometrium-Grenzflächen gemessen wurden. Die Amplitude an jeder Grenzfläche wurde als die durchschnittliche Differenz zwischen dem Endometrium-/Myometrium-Lumen-Abstand definiert, der an den Spitzen und Tälern der Endometrium-/Myometrium-Grenzflächen gemessen wurde. Das interne Kontraktionsmaß wurde in mm/Kontraktion angegeben. Das interne kontraktile Maß quantifizierte die Bewegung des Endometriums relativ zum Lumen, d. h. die Bewegung innerhalb des Uterus.

Das Gesamtkontraktionsmaß war die Summe des äußeren Kontraktionsmaßes und des inneren Kontraktionsmaßes und die quantifizierte Gesamtmuskelbewegung im Uterus. Wenn die Wellen an den vorderen und hinteren Endometrium/Myometrium-Grenzflächen in Phase waren, gab es keine Endometriumbewegung relativ zum Lumen und die Bewegung war eine reine Wellenbewegung mit dem internen Kontraktionsmaß gleich Null. Das Gesamtkontraktionsmaß wurde in mm/Kontraktion angegeben.

Der intersubendometriale Raum wurde klinisch als Abstand zwischen den Schichten des vorderen Stratum basalis und des hinteren Stratum basalis in der mittleren Sagittalebene an einer anatomischen Stelle zwischen 5 und 10 mm vom Fundus gemessen. Alle klinischen Messungen des intersubendometrialen Raums wurden durchgeführt, indem ein klares Bild des Uterus ausgewählt, darauf gewartet wurde, dass irgendwelche Kontraktionen vorüber waren, und das Bild eingefroren wurde.

Dann wurde eine lineare Abstandsmessung zwischen den oben beschriebenen anatomischen Orientierungspunkten durchgeführt. Der intersubendometriale Raum wurde aus bestehenden Messungen berechnet, wobei der Mittelwert aller Messungen verwendet wurde, die die Endometrium-Myometrium-Grenzflächen auf den oberen und unteren Oberflächen in jedem Endometriumstreifen identifizierten, wenn die Pfeile, die Endometriumkontraktionen identifizierten, für die Bewegungsanalyse platziert wurden. Der intersubendometriale Raum wurde in mm angegeben.

Die Richtung der Wellenausbreitung wurde wie folgt klassifiziert:

• Fundus (vom Gebärmutterhals zum Fundus)
• Zervikal (vom Fundus zum Gebärmutterhals)
• Konvergent (gegenläufig) beginnend gleichzeitig von Cervix und Fundus
• Fokale lokale Kontraktionen (die nicht die gesamten Uteruswände betreffen)
• Keine Aktivität
• NE: nicht auswertbar Zu jedem Bewertungszeitpunkt wurde die vorherrschende Art der Wellenausbreitungsrichtung erfasst.

Die Streuung des Ultraschallkontrastmittelbolus nach Freisetzung aus dem Katheter wurde mit ja/nein und ggf. Anzahl der gestreuten Fragmente erfasst.

Die Lokalisation des Ultraschall-Kontrastmittelbolus wurde wie folgt kategorisiert:

• Oberes 1/3 (fundaler) Teil der Gebärmutterhöhle
• Zentrales 1/3 der Gebärmutterhöhle
• Unteres 1/3 (zervikaler) Teil der Gebärmutterhöhle
• Intralumenaler Teil des Eileiters
• Intrazervikal
• Vaginal
• NE: nicht auswertbar Der Abstand von der Fundusspitze an der Grenzfläche zwischen Myometrium und Endometrium bis zur Position des Mikrotröpfchens des Ultraschallkontrastmittels wurde in mm aufgezeichnet.

Die Geschwindigkeit des Bolus des Ultraschallkontrastmittels wurde anhand von Entfernung und Zeit bewertet und in mm/Stunde aufgezeichnet.