Orales Propranolol im Vergleich zu Placebo für frühe Stadien der Frühgeborenen-Retinopathie: Eine randomisierte und prospektive Studie

Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) betrifft die Mikrogefäße der Netzhaut, meistens bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBW: < 1500 g), und ist eine signifikante Komplikation extremer Frühgeburten, die manchmal verheerende Folgen haben kann. Obwohl ROP normalerweise mild und harmlos ist, ist es nicht sehr selten aggressiv und verursacht eine Neovaskularisation (NV) in der unreifen Netzhaut, die manchmal zu schwerer fibrovaskulärer Proliferation, Netzhautablösung und Erblindung führen kann (1). Wesentliche Risikofaktoren für ROP sind niedriges Gestationsalter, niedriges Geburtsgewicht, Hyperoxie, Atemnotsyndrom (RDS) und intraventrikuläre Blutung (IVH) (2) sowie postnatale Steroidtherapie (3). Bemerkenswert ist ein Bericht, der zeigt, dass die Verwendung von Betablockern durch die Mutter vor der Geburt mit der Entwicklung von ROP in Verbindung gebracht wurde (4). Bisher hat jedoch niemand über eine ähnliche Wirkung der postnatalen Anwendung von Betablockern auf die ROP berichtet.

Die Inzidenz von ROP ist umgekehrt proportional zum Gestationsalter (GA) und Geburtsgewicht (BW). Die Erkrankung entwickelt sich bei 51 % der Säuglinge mit einem Geburtsgewicht (KG) < 1 700 g (5). Bei Säuglingen mit einem Gewicht von weniger als 1250 g zeigen 50 % Anzeichen einer ROP und 10 % entwickeln sich zu einer ROP im Stadium III. Laut der israelischen VLBW-Datenbank von 2007 entwickeln 23,9 % der Säuglinge eine ROP (alle Stadien), während 4,8 % eine schwere ROP (Stadium III–IV) entwickeln (4). Weltweit sind mindestens 50.000 Kinder an ROP erblindet (2,7). In Südafrika macht sie 10,6 % der Fälle von Erblindung im Kindesalter aus (8). In den USA erblinden jährlich 500–700 Kinder aufgrund von ROP, und 2100 Säuglinge werden von narbigen Folgeerscheinungen wie Myopie, Strabismus sowie spät einsetzender Netzhautablösung betroffen sein (1).

Die LASER-Photokoagulation der ischämischen Netzhaut ist die Therapie der Wahl bei mittelschwerer bis schwerer ROP und ist bei 19,8 %, 7,7 % erforderlich. 1,5 % bzw. 0,6 % der Säuglinge mit einem Gewicht von 500–749 g, 750–999 g, 1000–1249 g bzw. 1250–1499 g (2). In Israel benötigten 4 % der VLBW-Säuglinge im Jahr 2007 eine LASER-Photokoagulation oder Kryotherapie (6).

Die Pathogenese von ROP ist multifaktoriell und es wurden zwei pathogenetische Theorien vorgeschlagen:

(A) Ein-Phasen-Theorie: Mesenchymale Spindelzellen entwickeln, wenn sie einer extrauterinen Hyperoxie ausgesetzt werden, Gap Junctions, die die normale Gefäßbildung stören und eine neovaskuläre Reaktion auslösen (9).

(B) Zwei-Phasen-Theorie: Die erste Phase (hyperoxische Phase, vaso-obliterativ) besteht aus retinaler Vasokonstriktion und irreversibler kapillärer Endothelzellschädigung. Wenn der Netzhautbereich, der von den betroffenen Gefäßen versorgt wird, ischämisch wird, werden angiogene Faktoren wie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) von mesenchymalen Spindelzellen in dieser ischämischen Netzhaut produziert, um Neovaskularisierungskanäle (NV) bereitzustellen (zweite Phase, vaso- proliferativ)(10).

Zunehmende Beweise unterstützen die Schlüsselrolle von VEGF in der Pathogenese von ROP, wobei VEGF in der vaso-obliterativen ersten Phase herunterreguliert und in der vaso-proliferativen zweiten Phase hochreguliert wird (11). Zahlreiche Studien wurden in einem Tiermodell der sauerstoffinduzierten Retinopathie (OIR) durchgeführt, wobei neugeborene Ratten, Mäuse, Kätzchen und Beagle-Welpen ab dem 7. Lebenstag 5 Tage lang 75-100 % O2 ausgesetzt wurden (11). ROP entwickelt sich normalerweise bei 100 % der O2-exponierten Ratten (12).

Die Expression verschiedener angiogenetischer und Entzündungsgene wurde bei Sauerstoff-induzierter Retinopathie (OIR) untersucht. Sato et al. (13) untersuchten die Expression von 94 Genen in OIR mittels Microarray-Analyse und Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR). Sie beobachteten, dass: (a) Entzündungsgene an den Tagen 12–13 des Lebens hochreguliert wurden, wenn der Grad sowohl des zentralen avaskulären Bereichs als auch der zentralen Vasokonstriktion maximal war; diese Hochregulierung hielt bis zum 21. Lebenstag an; (b) Die extraretinale Vaskularisierung war am 16.–17. Lebenstag am deutlichsten, wenn Angiogenese-Gene (VEGF-A, Angiopoietin-2) ihre höchste Expression aufwiesen.

Es gibt auch zunehmende Hinweise auf eine Hochregulierung von VEGF durch Sympathomimetika. In dieser Hinsicht wurde gezeigt, dass Norepinephrin die myokardiale Angiogenese bei Ratten stimuliert (14). In kultivierten retinalen Endothelzellen zeigten Steinle et al. (15), dass eine signifikant erhöhte Expression von Beta-3-Rezeptoren die Migration und Proliferation (zwei Marker des angiogenen Phänotyps) von retinalen Endothelzellen fördern könnte.

Darüber hinaus induzierten Katecholamine (Noradrenalin und Adrenalin) in Krebszellkulturen eine Erhöhung der VEGF-Expression in einer Gewebekultur eines Nasopharynxkarzinoms, eine Wirkung, die durch Propranolol (prop) (ein nicht-selektiver Betablocker) blockiert wurde (16). Es gibt Hinweise auf eine Norepinephrin-induzierte Invasivität mit erhöhtem VEGF in menschlichen Pankreas-Zelllinien, die auch durch Prop blockiert werden könnten (17). Die Blockade dieser Wirkungen durch Propranolol erhöhte die Aussichten auf eine mögliche Chemo-Prävention von vaskularisationsreichen Tumoren durch Propranolol.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Betablockern (sowohl lokal als auch systemisch) NV abschwächen kann, wahrscheinlich durch Herunterregulierung von VEGF. In einem OIR-Tiermodell verhinderte topisches Timolol (ein Betablocker) die Entwicklung von OIR bei 40 % der Ratten und milderte den Schweregrad von OIR bei den verbleibenden 60 % der Ratten, die OIR entwickelt hatten (12,18). Darüber hinaus hatte Timolol eine protektive Wirkung, wobei NV bei 65 % der mit Timolol behandelten Ratten im Vergleich zu 100 % NV bei unbehandelten Ratten auftrat (19). Darüber hinaus war die VEGF-Expression bei mit Timolol behandelten Ratten geringer als bei Kontrollen (Raumluft). Im Gegensatz dazu fanden Zheng et al. (20) keine Wirkung von prop auf das VEGF-Protein und auf die Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Expression in der Netzhaut von diabetischen Ratten mit Retinopathie.

ROP und infantile Hämangiome (ein ziemlich häufiges Phänomen bei Frühgeborenen) teilen angeblich die gleiche pathogenetische Rolle von angiogenen Faktoren wie VEGF (21). In einem aktuellen Bericht von Praveen et al. (22) wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen ROP und infantilen Hämangiomen bei der Entlassung bei Frühgeborenen mit einem Gewicht von < 1250 g untersucht. Es wurde festgestellt, dass infantile Hämangiome unabhängig mit jedem ROP-Stadium assoziiert sind: Infantile Hämangiome waren bei 16,8 % der Neugeborenen mit ROP vorhanden, verglichen mit 6,7 % der Neugeborenen ohne ROP. Allerdings zeigten weder die Größe noch die Anzahl der infantilen Hämangiome einen Zusammenhang mit dem Schweregrad der ROP.

Die oben erwähnten veröffentlichten Befunde weisen auf eine VEGF-vermittelte Pathogenese sowohl von ROP als auch von infantilen Hämangiomen hin, wobei die VEGF-Expression Berichten zufolge durch Sympathomimetika hochreguliert und durch Betablocker blockiert wird. Darüber hinaus wurde kürzlich in der klinischen Szene über die Nützlichkeit von Prop zur Linderung des Fortschreitens infantiler Hämangiome berichtet (23-32). Säuglinge mit schweren oder lebensbedrohlichen Hämangiomen wurden erfolgreich mit Prop behandelt, ohne Nebenwirkungen. Eine mögliche Erklärung für die Wirkung von Prop auf Hämangiome umfasst: (a) Vasokonstriktion oder (b) verringerte Expression von VEGF- und basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)-Genen durch die Herunterregulierung des RAF-Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwegs (33 ) (was die fortschreitende Besserung des Hämangioms erklärt) oder (c) eine Auslösung der Apoptose von Kapillarendothelzellen (34).

Es wurde beobachtet, dass die Prop-Verabreichung bei Säuglingen und Kleinkindern sicher ist (23-32, 35). Love et al. (35) stellten fest, dass es nach 40 Jahren klinischer Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern keinen dokumentierten Fall von Todesfällen oder schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen als direkte Folge der Exposition gegenüber Betablockern gibt. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Prop auch sicher ist, wenn es Frühgeborenen zur Behandlung von neonataler Thyreotoxikose, neonataler Arrhythmie oder lebensbedrohlichem Hämangiom verabreicht wird (32, 36-39). Bei fünf Säuglingen mit extrem niedrigem Geburtsgewicht (Gewicht < 1000 g) war die Verwendung von Requisiten bei neonataler Thyreotoxikose vorteilhaft und hatte keine Nebenwirkungen (36). Die Sicherheit der Verwendung von Props wurde auch bei einem 34-Wochen-Säugling (37) und einem 37-Wochen-Säugling (38) mit Thyreotoxikose und auch bei einem 35-Wochen-Säugling mit neonataler Arrhythmie (39) berichtet. Darüber hinaus wurde ein 28-wöchiges Frühgeborenes für 18 Wochen mit Prop für ein thorakales Hämangiom ohne unerwünschte Wirkungen behandelt (32).