- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01467986
Multimodale zielgerichtete Molekulartherapie zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Hochrisiko-Neuroblastom (RIST-rNB-2011)
Prospektive, offene, randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung einer multimodalen molekularen zielgerichteten Therapie bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Hochrisiko-Neuroblastom
Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit rezidiviertem oder behandlungsrefraktärem Hochrisiko-Neuroblastom (rNB) stellen eine Gruppe von Patienten mit schlechter Prognose dar, für die derzeit keine empfohlene Standard-Salvage-Therapie verfügbar ist.
Der multimodale metronomische Ansatz, der molekular zielgerichtete Medikamente (Rapamycin und Dasatinib) mit konventioneller Chemotherapie (Irinotecan und Temozolomid) kombiniert, wird randomisiert als neue Behandlungsstrategie für Patienten mit rNB untersucht. Ziel ist es, den therapeutischen Nutzen von molekular zielgerichteten Arzneimitteln zur Behandlung von rNB zu bewerten.
Die Kombination von Irinotecan und Temozolomid zeigte Aktivität bei der Behandlung mehrerer solider Organtumoren, Gehirntumoren und Neuroblastomen. In einer Studie erhielten rNB-Patienten im Median 5 Zyklen von 5 Tagen Irinotecan und Temozolomid alle 3 bis 4 Wochen mit einer um 35 % niedrigeren kumulativen Dosis als im RIST-Design. 33 % hatten eine Krankheitsregression mit 8 % CR oder PR. Eine Phase-II-Studie bei rNB, bei der auch Irinotecan und Temozolomid mit einer wesentlich geringeren Intensität verwendet wurden, zeigte eine Ansprechrate von 15 %.
Die Kombination eines mTOR-Inhibitors mit einem Multi-Kinase-Inhibitor zeigte in präklinischen Studien einen synergistischen Effekt auf Zellzyklusarrest, Apoptose und Sensibilisierung für Strahlen- und Chemotherapie. Es wird davon ausgegangen, dass diese Kombination von molekular zielgerichteten Medikamenten mit einer verträglichen konventionellen Chemotherapie bestehend aus Irinotecan und Temozolomid das Outcome dieser Patientenpopulation deutlich verbessern kann. Eine Gruppe von 20 rNB-Patienten, die mit dem RIST-Therapieansatz in einem Compassionate-Use-Setting behandelt wurden, zeigte ein Gesamtüberleben von 55 % bei einem Median von 80 Wochen mit einem tolerierbaren Nebenwirkungsprofil.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Regensburg, Deutschland, 93053
- University Hospital Regensburg, Department of Pediatric Hematology and Oncology
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien: Patienten mit rezidiviertem Hochrisiko-Neuroblastom (Stadium IV und alle MYCN pos. Stadien) oder fortschreitender Erkrankung während der Primärbehandlung (=rNB) und alle folgenden Kriterien werden für die Zulassung zur klinischen Studie berücksichtigt:
- Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene unter 25 Jahren
- Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. Der erste Schwangerschaftstest muss innerhalb von 10-14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt werden und der zweite Schwangerschaftstest muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt werden. Die Patientin darf das Studienmedikament nicht erhalten, bis der Prüfarzt bestätigt hat, dass die Ergebnisse dieser Schwangerschaftstests negativ sind.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen die institutionellen Standards der Geburtenkontrolle mit einem Perlenindex erfüllen
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der klinischen Prüfung und für mindestens 30 Tage nach Beendigung der klinischen Prüfung nicht zu stillen.
- Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen, und bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter während und für 6 Monate nach Beendigung oder Beendigung der Therapie Latexkondome verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.
- Bereit und in der Lage, die klinischen Studienverfahren wie im Protokoll beschrieben abzuschließen
- Nichtraucher seit mindestens 3 Monaten. Das Rauchen ist während der gesamten Studienzeit nicht gestattet
- Verzichten Sie innerhalb der letzten 24 Stunden vor dem Screening und vor der Aufnahme in das klinische Prüfzentrum sowie während der gesamten klinischen Prüfung auf Alkohol. Die regelmäßige tägliche Ethanolaufnahme muss mindestens in den vorangegangenen drei Monaten weniger als 20 g/Tag betragen.
Die Patienten müssen eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/µl, Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion erlaubt) und eine nicht unterstützte Thrombozytenzahl ≥ 30.000/µl haben, es sei denn:
- eine ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks wurde dokumentiert
- Der Patient ist refraktär oder hatte früh nach der Primärtherapie einen Rückfall
Ausschlusskriterien:
- Schwangerschaft, Stillzeit
- Patienten, die an einem thrombotischen Ereignis litten und eine Antikoagulation benötigen (z. Cumadin-Derivate oder niedermolekulare Heparin-Derivate, LMWH)
- Patienten mit Herzrhythmusstörungen verlängerten insbesondere QT
- Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss
- Patienten mit Bilirubin-Serumspiegeln, die 1,5-fach über der oberen Normgrenze liegen
- Impfung mit einem Lebendimpfstoff während der klinischen Prüfung
- Eingeschränkte Leberfunktion und/oder eingeschränkte Nierenfunktion (Leber- und Nierenindexparameter zweimal über dem Normalbereich; siehe unten)
- Potenziell unzuverlässige Probanden, wahrscheinlich nicht konforme Probanden und solche, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Studie beurteilt werden
- Zweifel an der Mitarbeit des Patienten
- Alle Kontraindikationen oder bekannte Überempfindlichkeit gegen die IMPs oder einen der anderen Bestandteile: (siehe SPC ("Fachinformation", Anhang)
- Bekannte allergische Reaktionen auf das Behandlungsmedikament
- Patienten, die wegen einer anderen onkologischen Erkrankung mit Bestrahlung und/oder Chemotherapie behandelt wurden
- Teilnahme an einer anderen Phase-I- bis -III-Studie
- Sexuell aktive Patientinnen, die sich weigern, Verhütungsmittel gemäß den institutionellen Anforderungen anzuwenden
- Patienten mit extrem schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky- oder Lansky-Score
- Neutrophilenzahl (ANC)
- 12-Kanal-EKG mit QTc > 500 ms / QTc > 60 ms Basislinie
- Patienten mit Hepatitis-B-Reaktivierung
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Irinotecan, Temozolomid
In den Kontrollarm randomisierte Patienten erhalten Irinotecan (I) und Temozolomid (T) allein.
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Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – Andere Alkylierungsmittel, ATC-Code: L01A X03 Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Wasserfreie Lactose, Carboxymethylstärke-Natrium Typ A, wasserfreie Kieselsäure Colloida, Weinsäure, Stearinsäure. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171). Drucktinte: Schellack, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Gelborange S-Aluminiumsalz (E110) Formulierung: Hartkapsel Art der Anwendung: oral; Temomedac Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand verabreicht werden. Die Kapseln müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet oder gekaut werden
Andere Namen:
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum Topoisomerase-I-Hemmer ATC-Code: L01XX19 Sonstige Bestandteile: Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf 3,5), Wasser für Injektionszwecke Formulierung: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Verabreichungsweg: intravenös
Andere Namen:
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Experimental: Rapamycin, Dasatinib, Temozolomid, Irinotecan
Patienten mit rNB erhalten im Studienarm die experimentelle Kombination aus Rapamycin (R) – mTOR-Inhibitor, Dasatinib (D) – Proteinkinase-Inhibitor, Irinotecan (I) – Zytostatikum Topoisomerase-I-Inhibitor und Temozolomid (T) – Antineoplastikum
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Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – Andere Alkylierungsmittel, ATC-Code: L01A X03 Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Wasserfreie Lactose, Carboxymethylstärke-Natrium Typ A, wasserfreie Kieselsäure Colloida, Weinsäure, Stearinsäure. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171). Drucktinte: Schellack, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Gelborange S-Aluminiumsalz (E110) Formulierung: Hartkapsel Art der Anwendung: oral; Temomedac Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand verabreicht werden. Die Kapseln müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet oder gekaut werden
Andere Namen:
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum Topoisomerase-I-Hemmer ATC-Code: L01XX19 Sonstige Bestandteile: Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf 3,5), Wasser für Injektionszwecke Formulierung: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Verabreichungsweg: intravenös
Andere Namen:
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitor ATC-Code: L01XE06 Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400 Formulierung: Filmtablette Verabreichungsweg: oral.
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tabletten als Ganzes zu schlucken und sie nicht zu teilen, zu kauen oder zu zerdrücken.
Andere Namen:
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva – mTOR-Inhibitoren ATC-Code: L04A A10 Hilfsstoffe: Polysorbat 80, Phosal 50 PG ((3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen, Propylenglycol, Lipidsäuremono- und -diglyzerid aus Sojaöl, Ethanol ( 1,5% bis 2,5%), Sojasäure und Palmitoylascorbinsäure) Formulierung: Lösung zum Einnehmen Verabreichungsweg:oral
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS).
Zeitfenster: Zeitintervall vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 52 Wochen
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Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung des progressionsfreien Überlebens von rNB bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen, wobei ein multimodales Behandlungsschema bestehend aus Temozolomid (T), Irinotecan (I), Rapamycin (R) und Dasatinib (S) verglichen wird. gegen Irinotecan (I) und Temozolomid (T) (I/T) allein
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Zeitintervall vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 52 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 und 8 I/T-Zyklen und 1-jähriger Nachbeobachtung im RIST-Behandlungsarm
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Dauer bis zum angemessenen Ansprechen auf dieses Behandlungsschema
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Bewertung der Lebensqualität (Lansky- und Karnofsky-Score)
Zeitfenster: • Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-jähriger Nachbeobachtung
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• Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-jähriger Nachbeobachtung
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Toxizität dieser Arzneimittelkombination bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rNB
Zeitfenster: Vom ersten Zyklus der Prüfbehandlung bis zum Ende der auf 52 Wochen geschätzten Studie.
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Bewertung nach der neuesten Version der CTC-Kriterien. Insbesondere aufgrund des erwarteten AE-Profils:
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Vom ersten Zyklus der Prüfbehandlung bis zum Ende der auf 52 Wochen geschätzten Studie.
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Sicherheit und Verträglichkeit der Prüfbehandlung
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Bewertung nach der neuesten Version der CTC-Kriterien. Insbesondere aufgrund des erwarteten AE-Profils:
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Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Bewertung der prognostischen Relevanz des Klassifikationssystems der International Neuroblastoma Risk Group (INRG) für das ereignisfreie Überleben
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Prognostische Relevanz definierter Faktoren für das ereignisfreie Überleben in dieser Patientenpopulation (d. h. Bewertung des Ansprechens von HVA, VMA, NSE)
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Selim Corbacioglu, MD, University of Regensburg, Department of Pediatric Hematology and Oncology
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Neubildungen, Neuroepithel
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neuroektodermale Tumore, primitiv
- Neuroektodermale Tumore, primitiv, peripher
- Neuroblastom
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antineoplastische Mittel, alkylierend
- Alkylierungsmittel
- Topoisomerase-Inhibitoren
- Antibakterielle Mittel
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Antibiotika, antineoplastische
- Antimykotika
- Topoisomerase I-Inhibitoren
- Temozolomid
- Irinotecan
- Sirolimus
- Dasatinib
Andere Studien-ID-Nummern
- RIST-rNB-2011
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