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Multimodale zielgerichtete Molekulartherapie zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Hochrisiko-Neuroblastom (RIST-rNB-2011)

2. Oktober 2020 aktualisiert von: Prof. Dr. med. Selim Corbacioglu, University of Regensburg

Prospektive, offene, randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung einer multimodalen molekularen zielgerichteten Therapie bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Hochrisiko-Neuroblastom

Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit rezidiviertem oder behandlungsrefraktärem Hochrisiko-Neuroblastom (rNB) stellen eine Gruppe von Patienten mit schlechter Prognose dar, für die derzeit keine empfohlene Standard-Salvage-Therapie verfügbar ist.

Der multimodale metronomische Ansatz, der molekular zielgerichtete Medikamente (Rapamycin und Dasatinib) mit konventioneller Chemotherapie (Irinotecan und Temozolomid) kombiniert, wird randomisiert als neue Behandlungsstrategie für Patienten mit rNB untersucht. Ziel ist es, den therapeutischen Nutzen von molekular zielgerichteten Arzneimitteln zur Behandlung von rNB zu bewerten.

Die Kombination von Irinotecan und Temozolomid zeigte Aktivität bei der Behandlung mehrerer solider Organtumoren, Gehirntumoren und Neuroblastomen. In einer Studie erhielten rNB-Patienten im Median 5 Zyklen von 5 Tagen Irinotecan und Temozolomid alle 3 bis 4 Wochen mit einer um 35 % niedrigeren kumulativen Dosis als im RIST-Design. 33 % hatten eine Krankheitsregression mit 8 % CR oder PR. Eine Phase-II-Studie bei rNB, bei der auch Irinotecan und Temozolomid mit einer wesentlich geringeren Intensität verwendet wurden, zeigte eine Ansprechrate von 15 %.

Die Kombination eines mTOR-Inhibitors mit einem Multi-Kinase-Inhibitor zeigte in präklinischen Studien einen synergistischen Effekt auf Zellzyklusarrest, Apoptose und Sensibilisierung für Strahlen- und Chemotherapie. Es wird davon ausgegangen, dass diese Kombination von molekular zielgerichteten Medikamenten mit einer verträglichen konventionellen Chemotherapie bestehend aus Irinotecan und Temozolomid das Outcome dieser Patientenpopulation deutlich verbessern kann. Eine Gruppe von 20 rNB-Patienten, die mit dem RIST-Therapieansatz in einem Compassionate-Use-Setting behandelt wurden, zeigte ein Gesamtüberleben von 55 % bei einem Median von 80 Wochen mit einem tolerierbaren Nebenwirkungsprofil.

Studienübersicht

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

130

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

      • Regensburg, Deutschland, 93053
        • University Hospital Regensburg, Department of Pediatric Hematology and Oncology

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 23 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien: Patienten mit rezidiviertem Hochrisiko-Neuroblastom (Stadium IV und alle MYCN pos. Stadien) oder fortschreitender Erkrankung während der Primärbehandlung (=rNB) und alle folgenden Kriterien werden für die Zulassung zur klinischen Studie berücksichtigt:

  • Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene unter 25 Jahren
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. Der erste Schwangerschaftstest muss innerhalb von 10-14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt werden und der zweite Schwangerschaftstest muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt werden. Die Patientin darf das Studienmedikament nicht erhalten, bis der Prüfarzt bestätigt hat, dass die Ergebnisse dieser Schwangerschaftstests negativ sind.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen die institutionellen Standards der Geburtenkontrolle mit einem Perlenindex erfüllen
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der klinischen Prüfung und für mindestens 30 Tage nach Beendigung der klinischen Prüfung nicht zu stillen.
  • Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen, und bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter während und für 6 Monate nach Beendigung oder Beendigung der Therapie Latexkondome verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.
  • Bereit und in der Lage, die klinischen Studienverfahren wie im Protokoll beschrieben abzuschließen
  • Nichtraucher seit mindestens 3 Monaten. Das Rauchen ist während der gesamten Studienzeit nicht gestattet
  • Verzichten Sie innerhalb der letzten 24 Stunden vor dem Screening und vor der Aufnahme in das klinische Prüfzentrum sowie während der gesamten klinischen Prüfung auf Alkohol. Die regelmäßige tägliche Ethanolaufnahme muss mindestens in den vorangegangenen drei Monaten weniger als 20 g/Tag betragen.
  • Die Patienten müssen eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/µl, Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion erlaubt) und eine nicht unterstützte Thrombozytenzahl ≥ 30.000/µl haben, es sei denn:

    1. eine ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks wurde dokumentiert
    2. Der Patient ist refraktär oder hatte früh nach der Primärtherapie einen Rückfall

Ausschlusskriterien:

  • Schwangerschaft, Stillzeit
  • Patienten, die an einem thrombotischen Ereignis litten und eine Antikoagulation benötigen (z. Cumadin-Derivate oder niedermolekulare Heparin-Derivate, LMWH)
  • Patienten mit Herzrhythmusstörungen verlängerten insbesondere QT
  • Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss
  • Patienten mit Bilirubin-Serumspiegeln, die 1,5-fach über der oberen Normgrenze liegen
  • Impfung mit einem Lebendimpfstoff während der klinischen Prüfung
  • Eingeschränkte Leberfunktion und/oder eingeschränkte Nierenfunktion (Leber- und Nierenindexparameter zweimal über dem Normalbereich; siehe unten)
  • Potenziell unzuverlässige Probanden, wahrscheinlich nicht konforme Probanden und solche, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Studie beurteilt werden
  • Zweifel an der Mitarbeit des Patienten
  • Alle Kontraindikationen oder bekannte Überempfindlichkeit gegen die IMPs oder einen der anderen Bestandteile: (siehe SPC ("Fachinformation", Anhang)
  • Bekannte allergische Reaktionen auf das Behandlungsmedikament
  • Patienten, die wegen einer anderen onkologischen Erkrankung mit Bestrahlung und/oder Chemotherapie behandelt wurden
  • Teilnahme an einer anderen Phase-I- bis -III-Studie
  • Sexuell aktive Patientinnen, die sich weigern, Verhütungsmittel gemäß den institutionellen Anforderungen anzuwenden
  • Patienten mit extrem schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky- oder Lansky-Score
  • Neutrophilenzahl (ANC)
  • 12-Kanal-EKG mit QTc > 500 ms / QTc > 60 ms Basislinie
  • Patienten mit Hepatitis-B-Reaktivierung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Irinotecan, Temozolomid
In den Kontrollarm randomisierte Patienten erhalten Irinotecan (I) und Temozolomid (T) allein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – Andere Alkylierungsmittel, ATC-Code: L01A X03 Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Wasserfreie Lactose, Carboxymethylstärke-Natrium Typ A, wasserfreie Kieselsäure Colloida, Weinsäure, Stearinsäure. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171).

Drucktinte: Schellack, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Gelborange S-Aluminiumsalz (E110) Formulierung: Hartkapsel Art der Anwendung: oral; Temomedac Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand verabreicht werden. Die Kapseln müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet oder gekaut werden

Andere Namen:
  • Temomedac®
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum Topoisomerase-I-Hemmer ATC-Code: L01XX19 Sonstige Bestandteile: Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf 3,5), Wasser für Injektionszwecke Formulierung: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Verabreichungsweg: intravenös
Andere Namen:
  • Irinomedac®
Experimental: Rapamycin, Dasatinib, Temozolomid, Irinotecan
Patienten mit rNB erhalten im Studienarm die experimentelle Kombination aus Rapamycin (R) – mTOR-Inhibitor, Dasatinib (D) – Proteinkinase-Inhibitor, Irinotecan (I) – Zytostatikum Topoisomerase-I-Inhibitor und Temozolomid (T) – Antineoplastikum

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – Andere Alkylierungsmittel, ATC-Code: L01A X03 Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Wasserfreie Lactose, Carboxymethylstärke-Natrium Typ A, wasserfreie Kieselsäure Colloida, Weinsäure, Stearinsäure. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171).

Drucktinte: Schellack, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Gelborange S-Aluminiumsalz (E110) Formulierung: Hartkapsel Art der Anwendung: oral; Temomedac Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand verabreicht werden. Die Kapseln müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet oder gekaut werden

Andere Namen:
  • Temomedac®
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum Topoisomerase-I-Hemmer ATC-Code: L01XX19 Sonstige Bestandteile: Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf 3,5), Wasser für Injektionszwecke Formulierung: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Verabreichungsweg: intravenös
Andere Namen:
  • Irinomedac®
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitor ATC-Code: L01XE06 Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400 Formulierung: Filmtablette Verabreichungsweg: oral. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tabletten als Ganzes zu schlucken und sie nicht zu teilen, zu kauen oder zu zerdrücken.
Andere Namen:
  • Sprycel®
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva – mTOR-Inhibitoren ATC-Code: L04A A10 Hilfsstoffe: Polysorbat 80, Phosal 50 PG ((3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen, Propylenglycol, Lipidsäuremono- und -diglyzerid aus Sojaöl, Ethanol ( 1,5% bis 2,5%), Sojasäure und Palmitoylascorbinsäure) Formulierung: Lösung zum Einnehmen Verabreichungsweg:oral
Andere Namen:
  • Rapamune®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS).
Zeitfenster: Zeitintervall vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 52 Wochen
Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung des progressionsfreien Überlebens von rNB bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen, wobei ein multimodales Behandlungsschema bestehend aus Temozolomid (T), Irinotecan (I), Rapamycin (R) und Dasatinib (S) verglichen wird. gegen Irinotecan (I) und Temozolomid (T) (I/T) allein
Zeitintervall vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 52 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 und 8 I/T-Zyklen und 1-jähriger Nachbeobachtung im RIST-Behandlungsarm
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Dauer bis zum angemessenen Ansprechen auf dieses Behandlungsschema
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Bewertung der Lebensqualität (Lansky- und Karnofsky-Score)
Zeitfenster: • Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-jähriger Nachbeobachtung
• Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-jähriger Nachbeobachtung
Toxizität dieser Arzneimittelkombination bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rNB
Zeitfenster: Vom ersten Zyklus der Prüfbehandlung bis zum Ende der auf 52 Wochen geschätzten Studie.

Bewertung nach der neuesten Version der CTC-Kriterien. Insbesondere aufgrund des erwarteten AE-Profils:

  • Myelosuppressive Maßnahmen (RBC, PLT-Einheiten)
  • Infektiöse Komplikationen
  • Magendarm Probleme
Vom ersten Zyklus der Prüfbehandlung bis zum Ende der auf 52 Wochen geschätzten Studie.
Sicherheit und Verträglichkeit der Prüfbehandlung
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up

Bewertung nach der neuesten Version der CTC-Kriterien. Insbesondere aufgrund des erwarteten AE-Profils:

  • Myelosuppressive Maßnahmen (RBC, PLT-Einheiten)
  • Infektiöse Komplikationen
  • Magendarm Probleme
Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Bewertung der prognostischen Relevanz des Klassifikationssystems der International Neuroblastoma Risk Group (INRG) für das ereignisfreie Überleben
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Prognostische Relevanz definierter Faktoren für das ereignisfreie Überleben in dieser Patientenpopulation (d. h. Bewertung des Ansprechens von HVA, VMA, NSE)
Zeitfenster: Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up
Ansprechen auf die Prüfbehandlung nach 4 Zyklen und 8 Zyklen I/T und 1-Jahres-Follow-up

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Selim Corbacioglu, MD, University of Regensburg, Department of Pediatric Hematology and Oncology

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. September 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. September 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Oktober 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. November 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. November 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. Oktober 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Oktober 2020

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2020

Mehr Informationen

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Temozolomid

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