Wirkung von Aspirin im Vergleich zu Clopidogrel auf den uterinen Blutfluss bei Frauen mit unerklärlichen wiederkehrenden Fehlgeburten

Wiederkehrende Fehlgeburten wurden mit genetischen, anatomischen, endokrinen, immunologischen, Verhaltens-, Umweltfaktoren und prothrombotischen Zuständen in Verbindung gebracht; jedoch sind fast 50 % der Fälle von wiederkehrenden Fehlgeburten ungeklärt.

Angiogenese und uterine Blutversorgung sind sowohl für das Endometriumwachstum als auch für die Embryonalentwicklung unerlässlich. Infolgedessen wurde angenommen, dass die Endometriumvaskularität eine entscheidende Rolle bei der Bildung der Endometriumrezeptivität und der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft spielt. Die Entwicklung der dreidimensionalen (3D) Ultraschallsonographie mit Power-Doppler-Angiographie bietet eine objektive und reproduzierbare Methode zur Bestimmung der endometrialen-subendometrialen Vaskularität, die die Mikroumgebung der Uterusvaskularität für den sich entwickelnden Embryo quantitativ bewerten kann.

Nur wenige Studien haben die Anwendung der 3D-Power-Doppler-Angiographie zur Beurteilung des Schwangerschaftsverlusts gezeigt.

Der Grundgedanke hinter der Verwendung von Aspirin ist, dass diese Substanz bei niedrigen Dosen eine vasodilatatorische Wirkung hervorruft, indem sie das TXA2/PGI2-Verhältnis in Richtung der Dominanz der PGI2-Aktivität durch die Hemmung der TXA2-Produktion verschiebt. TXA2 wird hauptsächlich von Blutplättchen synthetisiert und induziert die Blutplättchenaggregation und Vasokonstriktion, während PGI2, das auf der Ebene der vaskulären Endothelzellen produziert wird, die Blutplättchenaggregation hemmt und die Vasodilatation fördert. Es wurde nachgewiesen, dass Aspirin in niedrigen Dosen die selektive Hemmung der TXA2-Produktion bewirkt. Tatsächlich wird TXA2 hauptsächlich durch die Aktivität der Cyclooxygenase Prostaglandinsynthase-1 (COX-1) auf Thrombozytenebene produziert, die sehr empfindlich auf die Hemmung durch Aspirin reagiert. Im Gegensatz dazu wird PGI2 hauptsächlich in den Endothelzellen durch die Aktivität von sowohl COX-1 als auch COX-2 synthetisiert, das gegenüber der Verabreichung von Aspirin in niedrigen Dosen unempfindlich ist. Daher reduziert die Verabreichung von Aspirin in niedrigen Dosen die TXA2-Produktion, ohne die PGI2-Sekretion zu beeinträchtigen. Es ist vernünftig, dass die erhöhte PGI2-Vasodilatationsaktivität die Uterusperfusion verbessern kann, wodurch das Fortpflanzungsergebnis verbessert wird. Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Verabreichung von Aspirin die Ausscheidung von TXA2-Endometriumzellen reduzieren kann. Es ist bekannt, dass der TXA2-Spiegel am Ort der Embryoimplantation entscheidend für den Erfolg einer Schwangerschaft ist. Das Vorhandensein einer TXA2-Produktion von unteren Endometriumzellen wurde bei Patientinnen, die schwanger wurden, im Vergleich zu jenen, die keine Schwangerschaft erreichten, nachgewiesen. Aus diesen Gründen wird eine niedrig dosierte Aspirin-Supplementierung derzeit als wirksame und sichere Behandlungsoption zur Vorbeugung mehrerer Schwangerschaftskomplikationen angesehen.

Dennoch kann Aspirin, selbst wenn es in niedrigen Dosen verabreicht wird, Magen-Darm-Blutungen verursachen, wie in Studien mit 30-50 mg täglich berichtet wurde. Darüber hinaus ist nicht bewiesen, dass magensaftresistentes oder gepuffertes Aspirin weniger wahrscheinlich Magen-Darm-Blutungen verursacht als normales Aspirin.

Die Suche nach aktiven Thrombozytenaggregationshemmern innerhalb der ursprünglichen chemischen Klasse der Thienopyridine führte zur Entdeckung von Clopidogrel, einem neuartigen ADP-selektiven Wirkstoff, dessen Antiaggregationseigenschaften um ein Vielfaches höher sind als die von Ticlopidin. Die Antiaggregationseigenschaften dieser Verbindung sind gut bekannt, und vor kurzem haben neue Ergebnisse ihren Wirkungsmechanismus aufgeklärt.

Clopidogrel ist nur nach intravenöser oder oraler Verabreichung aktiv, und es wurde keine zirkulierende Aktivität im Plasma von behandelten Tieren oder menschlichen Probanden gefunden.

Experimente an Ratten haben gezeigt, dass die Antiaggregationsaktivität durch einen kurzlebigen Metaboliten verursacht wurde, der in der Leber durch einen Cytochrom-P450-abhängigen Weg erzeugt wird. Die Antiaggregationseigenschaft von Clopidogrel wird durch eine Hemmung der Bindung von ADP an seine Thrombozytenrezeptoren und insbesondere an die Rezeptoren mit niedriger Affinität verursacht, wobei die Bindungsstellen mit hoher Affinität von Clopidogrel nicht beeinflusst werden. Mehrere Ereignisse im ADP-Aktivierungsprozess, darunter die Herunterregulierung der Adenylylcyclase, die Protein-Tyrosin-Phosphorylierung, die Aktivierung des GPIIb-IIIa-Komplexes, die Fibrinogenbindung, -aggregation und -freisetzung, wurden durch Clopidogrel gehemmt und weisen auf ihre enge Beziehung zur Aktivierung einer niedrigen Affinität hin Rezeptor durch ADP. Daher ist Clopidogrel nicht nur ein wirksames Antithrombotikum beim Menschen, sondern auch ein gutes Werkzeug, um die Wirkung von ADP auf Blutplättchen zu untersuchen.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirkung von Aspirin gegenüber der Wirkung von Clopidogrel auf die Uterusperfusion bei Frauen mit unerklärlichem wiederholtem Schwangerschaftsverlust mit verringertem Pulsatilitätsindex der Uterusarterie zu vergleichen.