California Transport Cooling Trial (CTCT)

Problemstellung:

Die hypoxische ischämische Enzephalopathie (HIE) bleibt trotz Fortschritten in der Neugeborenen- und Perinatalmedizin eine der Hauptursachen für Todesfälle und schwere Behinderungen. Therapeutische Hypothermie ist die vielversprechendste Intervention für HIE. Eine Verringerung der Gehirntemperatur um 2° bis 5°C hat sich in neugeborenen und erwachsenen Tiermodellen für Gehirnischämie als neuroprotektiv erwiesen. Es hat sich gezeigt, dass eine therapeutische Hypothermie, die innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt eingeleitet wird, das Überleben und die neurologischen Entwicklungsergebnisse bei termingerechten Neugeborenen mit HIE signifikant verbessert. Hypothermie ist am effektivsten, wenn sie während der Latenzzeit vor dem sekundären Energieausfall begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob eine nach 6 Stunden eingeleitete Kühlung wirksam ist. Tierversuche haben gezeigt, dass das Ergebnis umso besser ist, je früher mit der Kühlung begonnen wird. Sie haben auch angedeutet, dass die Latenzzeit bei einer schwereren Beleidigung kürzer sein könnte. Die Kühlung sollte so bald wie möglich eingeleitet werden, vorzugsweise innerhalb von 2 Stunden und nicht später als 6 Stunden. Es wurden sechs große randomisierte klinische Studien durchgeführt, die die Wirksamkeit der therapeutischen Hypothermie bei HIE belegen, und sie ist jetzt der Behandlungsstandard in den USA und international.

Sobald ein Patient für eine Kühlung geeignet ist, wird eine Ganzkörperkühlung oder eine selektive Kopfkühlung eingeleitet. Die meisten Geburtskliniken sind jedoch nicht in der Lage, therapeutische Hypothermie anzubieten; Daher müssen die Patienten auf Intensivstationen der Stufe 3 transportiert werden, die speziell für diese Therapie ausgestattet sind. Da es ein begrenztes therapeutisches Fenster für die Induktion einer Hypothermie gibt, wäre es ideal, eine therapeutische Hypothermie einzuleiten, sobald der Patient für eine Kühltherapie geeignet ist. Wird im Geburtsspital eine Kühlung eingeleitet, können bereits mehrere Stunden vor Ankunft im Kühlzentrum neuroprotektive Temperaturen erreicht werden.

Während des Transports gekühlte Patienten erhalten zu diesem Zeitpunkt eine passive Kühlung (Abschalten der aktiven Wärmegeräte wie z. B. die Transportisolette) oder eine aktive Kühlung (um das Baby gelegte Eisbeutel). Es hat sich gezeigt, dass diese Praktiken ein erhebliches Risiko für Über- und Unterkühlung darstellen. Zu den mit übermäßiger Kühlung verbundenen Risiken gehören Bradykardie, Herzstillstand und Gerinnungsstörungen. Eine Unterkühlung führt wahrscheinlich zu einer verringerten Wirksamkeit der neuroprotektiven Wirkungen, die durch therapeutische Hypothermie bereitgestellt werden.

Primäre und sekundäre Endpunkte Primärer Endpunkt: Der Prozentsatz der Temperaturen im Zielbereich (33 °C bis 34 °C) sowohl innerhalb als auch zwischen aufgenommenen Säuglingen nach Einleitung der Kühlung durch das Transportteam.

Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zum Zieltemperaturbereich (33°–34°C), Prozentsatz der Neugeborenen im Zieltemperaturbereich eine Stunde nach Einleitung der Kühlung durch das Transportteam und Temperaturbereiche.

Studiendesign Die vorgeschlagene California Transport Cooling Trial (CTCT) ist eine prospektive, randomisierte, multizentrische klinische Studie, die von neun Transportteams auf Intensivstationen der Stufe III in Kalifornien durchgeführt wird, die therapeutische Hypothermie bei HIE durchführen. Der diensthabende Neonatologe des teilnehmenden Kühlzentrums entscheidet, ob das Kind für eine Kühlung in Frage kommt. Anspruchsberechtigt sind Kleinkinder ab 35 Wochen und weniger als sechs Stunden, die zu einem Kühlzentrum transportiert werden. Das Transportteam wird den Säugling nach dem Zufallsprinzip entweder der Kühlung gemäß der Praxis des Zentrums (Arm 1) oder der geräteregulierten Kühlung (Arm 2) zuordnen. Die Probanden in Arm 1 erhalten eine passive oder aktive Kühlung gemäß der Praxis des Zentrums, wobei die rektalen Temperaturen alle 15 Minuten aufgezeichnet werden. Die Probanden in Arm 2 werden auf eine Kühldecke gelegt, die mit dem Tecotherm Neo verbunden ist. Die Temperatur wird kontinuierlich überwacht und mithilfe einer rektalen Temperatursonde servoreguliert. Relevante klinische Daten werden unter Verwendung von CPQCC/CPeTS-Datenformularen und CTCT-Datenformularen gesammelt. Die Temperaturen vom Beginn der Kühlung bis zur Aufnahme in das Kühlzentrum werden auf den Prozentsatz der Temperaturen im Zielbereich nach Beginn der Kühlung durch das Transportteam, die Zeit bis zum Zieltemperaturbereich, den Prozentsatz der Neugeborenen im Zieltemperaturbereich 1 Stunde nach Beginn der Kühlung analysiert das Transportteam und Temperaturbereiche. Die ANOVA-Methode wird verwendet, um die Temperaturbereiche zwischen den Armen zu vergleichen. Das Proportional-Hazard-Modell von Cox wird verwendet, um die Zeit mit der Zieltemperatur zu vergleichen. Die Sicherheitsergebnisse werden unter Verwendung einer standardmäßigen logistischen Regression verglichen.

Studienmethoden Die dem Arm 1 zugeordneten Probanden werden gemäß der üblichen Praxis im Zentrum gekühlt, wobei alle 15 Minuten die rektale Temperatur aufgezeichnet wird. Die Probanden von Arm 2 werden mit einem tragbaren servoregulierten Kühlgerät unter Verwendung einer rektalen Sonde gekühlt. Die Temperaturen werden jede Minute auf der Speicherkarte gespeichert. Im Kühlgerät werden keine PHI gespeichert. Die Daten werden nach Abschluss des Transports vom Gerät heruntergeladen.

Stichprobengröße und geschätzte Studiendauer Die Power-Berechnungen für diese Studie basierten auf erwarteten 140 Patienten, bei denen über einen Zeitraum von einem Jahr eine therapeutische Hypothermie durch neun Transportteams eingeleitet werden musste. Eine Zustimmungsrate von 70 % und 50 Patienten pro Arm bieten eine Aussagekraft von 90 %, um 30 % absolute Unterschiede im Prozentsatz der Temperaturen im Zielbereich zu erkennen, wenn eine Standardabweichung für den Prozentsatz der Temperatur im Zielbereich von 45 % basierend auf der Kendall-Studie angenommen wird , veröffentlicht in Archives of Diseases of Childhood im Jahr 2010. Alle Analysen werden für die Mitte angepasst und sind zweiseitig und werden auf dem Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt.

Wir schätzen, dass die Patientenrekrutierung ungefähr ein Jahr dauern wird. Datenanalyse, Manuskripterstellung und Einreichung werden innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Einschreibung abgeschlossen.