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Linaclotidacetat zur Vorbeugung von Darmkrebs bei gesunden Freiwilligen

4. Dezember 2024 aktualisiert von: Mayo Clinic

Phase I, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Linaclotid zum Nachweis der kolorektalen Bioaktivität bei gesunden Freiwilligen

Diese randomisierte Phase-I-Studie untersucht die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Linaclotidacetat zur Vorbeugung von Darmkrebs bei gesunden Probanden. Chemoprävention ist die Verwendung bestimmter Medikamente, um die Entstehung von Krebs zu verhindern. Die Anwendung von Linaclotidacetat kann Darmkrebs vorbeugen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Bewertung der pharmakodynamischen Wirkung (PD) von Linaclotid (Linaclotidacetat) (tägliche Einzeldosis x 7 Tage, Kohortendosis Stufe I = 0,870 mg/Tag) auf die Spiegel von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), basierend auf Biopsieproben, die vor der und postinterventionell aus dem Rektum, bis eine Wirkung dokumentiert ist.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Zur Bestätigung der Sicherheit und Verträglichkeit von Linaclotid. II. Zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkung von Linaclotid auf die cGMP-Spiegel, sequentiell vom Colon transversum bis zum Caecum analysiert, wenn für den primären Endpunkt keine cGMP-Wirkung im Rektum beobachtet wurde.

III. Um die Veränderung der cGMP-Spiegel vom Ausgangswert bis zum 7. Tag zwischen allen zugewiesenen Linaclotid-Dosen (einschließlich Placebo) zu vergleichen, die nacheinander aus dem Rektum, dem Querkolon und dem Blinddarm analysiert wurden.

IV. Wenn die Studie in Phase II übergeht, wird die pharmakodynamische Wirkung von Linaclotid auf die cGMP-Spiegel ab Tag 6 der Rektalbiopsien (nicht präpariert) bewertet.

TERTIÄRE ZIELE:

I. Bewertung der pharmakodynamischen Wirkung von Linaclotid auf einen zusätzlichen Pathway-spezifischen Biomarker, der für die Guanylatcyclase C (GCC)-Signalgebung relevant ist (d. h. Vasodilatator-stimulierte Phosphoprotein [VASP]-Phosphorylierung) und einen Marker für die allgemeine Proliferation (Ki67-Expression), basierend auf Biopsieproben der Darmschleimhaut, die durch Koloskopie vor und nach der Exposition an der anatomischen Stelle (Rektum, Colon transversum oder Blinddarm) gewonnen wurden, an der cGMP nach Linaclotid-Exposition erhöht ist.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosis-Eskalationsstudie. Die Teilnehmer werden randomisiert 1 von 2 Behandlungsarmen zugeteilt.

ARM I: Die Teilnehmer erhalten Linaclotidacetat oral (PO) einmal täglich (QD) an den Tagen 1-7.

ARM II: Die Teilnehmer erhalten Placebo PO QD an den Tagen 1-7.

Nach Abschluss der Behandlung werden die Teilnehmer 21-51 Tage lang nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19107
        • Thomas Jefferson University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE VORREGISTRIERUNG
  • Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen und Studienverfahren zu befolgen
  • Bereitschaft zum Verzicht auf Grapefruitsaft, Alkohol und Begleitmedikationen während des Studiums
  • Bereitschaft zur adäquaten Empfängnisverhütung für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter; Zu den akzeptablen Methoden gehören Doppelbarrieremethoden, Intrauterinpessar (IUP), postmenopausaler Status, dokumentiert durch Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), und/oder Dokumentation der chirurgischen Sterilisation
  • Body-Mass-Index < 35 kg/m^2
  • Bereitschaft zur Abgabe von Blut- und Gewebeproben zu Forschungszwecken
  • EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG
  • Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion und normale Laborbefunde ohne klinisch signifikante Befunde haben
  • Zufriedenstellende Anästhesie und Darmvorbereitung, ohne Befunde von fortgeschrittenem Adenom, chronischer Entzündung oder Krebs

Ausschlusskriterien:

  • AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE VORREGISTRIERUNG
  • Vorgeschichte von fortgeschrittenen Adenomen (>= 1 cm im maximalen Durchmesser, >= 3 in der Gesamtzahl, villöse Morphologie oder hochgradige Dysplasie) oder Darmkrebs
  • Familienanamnese des Polyposis-Syndroms (z. B. familiäre adenomatöse Polyposis [FAP], erblicher nicht-polypöser Darmkrebs [HNPCC]) oder Darmkrebs (Verwandte ersten Grades jünger als 60 Jahre)
  • Geschichte der Gastroparese
  • Vorgeschichte von Operationen, die den luminalen Gastrointestinaltrakt (GI) betreffen, einschließlich Adipositaschirurgie
  • Geschichte der Zöliakie
  • Entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
  • Reizdarmsyndrom, chronische Verstopfung, funktionelle Darmstörungen oder Darmmotilitätsstörung
  • Jede Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studienbeginn; Teilnehmer mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen in der Vorgeschichte können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden
  • Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
  • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Linaclotid zurückzuführen sind
  • Vorgeschichte von Schwierigkeiten mit der Koloskopie oder abnormaler kolorektaler Anatomie
  • Unkontrollierte aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Verwendung von Abführmitteln mehr als 3 Mal pro Woche
  • Darmmotilitätsmittel, inverse Histamin-2-Agonisten (H-2-Blocker) oder Protonenpumpenhemmer
  • Aktueller Konsum von >= 5 Zigaretten/Tag
  • Aktueller Konsum von >= 3 alkoholischen Getränken/Tag
  • Verwenden Sie Thrombozytenaggregationshemmer innerhalb von zwei Wochen nach der erwarteten Koloskopie
  • Anwendung von Antikoagulanzien innerhalb von zwei Wochen vor der erwarteten Koloskopie
  • Vorgeschichte von Blutungs-/Gerinnungsproblemen
  • Frühere Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für die Verwendung von Sedierungs- oder Anästhetika, die eine sichere Verwendung von Sedierungsmitteln für die Darmspiegelung verhindern würden; Dazu gehören Allergien gegen Eier und Sojaprodukte
  • Jeder medizinische Zustand, der vom Prüfer als Risiko für eine sichere Teilnahme angesehen wird
  • AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG
  • Koloskopischer Befund, der eine klinische Intervention erfordert
  • Verwendung von illegalen oder illegalen Substanzen, die durch Drogentests im Urin festgestellt wurden
  • Unzureichende Darmvorbereitung vor dem Eingriff, wie vom Prüfarzt festgestellt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm I (Linaclotidacetat)
Die Teilnehmer erhalten an den Tagen 1–7 Linaclotidacetat PO QD.
Sonstiges: Labor-Biomarker-Analyse
Korrelative Studien
Sonstiges: Pharmakologische Studie
Korrelative Studien
Andere Namen:
  • pharmakologische Studien
Arzneimittel: Linaclotidacetat
PO gegeben
Andere Namen:
  • Linzenz
  • MD-1100 Acetat
  • MM-416775
Placebo-Komparator: Arm II (Placebo)
Die Teilnehmer erhalten an den Tagen 1–7 ein Placebo PO QD.
Sonstiges: Labor-Biomarker-Analyse
Korrelative Studien
Sonstiges: Pharmakologische Studie
Korrelative Studien
Andere Namen:
  • pharmakologische Studien
Sonstiges: Placebo
PO gegeben
Andere Namen:
  • PLCB

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosis von Linaclotidacetat, die eine Ansprechrate von 60 % für cGMP-Spiegel im rektalen Gewebe durch Radioimmunoassay (RIA) erzeugt
Zeitfenster: Basislinie bis 7 Tage
Die pharmakologische Wirkung wird anhand der arithmetischen Differenz der mittleren cGMP-Spiegel vor und nach 7 Tagen Linaclotidacetat in Biopsien aus der Koloskopie gemessen. Der mittlere cGMP-Wert wird auf der Grundlage von 2 Biopsien aus dem Rektum berechnet, die zu jedem Zeitpunkt bewertet werden. Die PD-Reaktion wird anhand der Differenz der mittleren cGMP-Spiegel nach 7 Tagen gemessen.
Basislinie bis 7 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Linaclotidacetat, bewertet anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0
Zeitfenster: Bis zu 51 Tage
Zusammenfassende Statistiken, Häufigkeitstabellen und nichtparametrische Tests werden verwendet, um die Verteilungen unerwünschter Ereignisse zu beschreiben.
Bis zu 51 Tage
PD-Wirkung von Linaclotidacetat auf die cGMP-Spiegel vom Querkolon bis zum Blinddarm
Zeitfenster: Bis zu 7 Tage
Bis zu 7 Tage
Veränderung der cGMP-Spiegel zwischen allen zugewiesenen Dosen, sequentiell analysiert aus Rektum, Querkolon und Blinddarm
Zeitfenster: Basislinie bis 7 Tage
Zusammenfassende Statistiken und nichtparametrische Tests werden verwendet, um die Veränderung der cGMP-Spiegel zwischen den verschiedenen Dosierungen von Linaclotidacetat und Placebo zu vergleichen.
Basislinie bis 7 Tage
PD-Effekt auf cGMP-Spiegel (Stadium II)
Zeitfenster: Bis zu 6 Tage
Änderungen der cGMP-Werte vom Ausgangswert bis zum 6. Tag werden ebenfalls anhand von zusammenfassenden Statistiken und nichtparametrischen Tests bewertet.
Bis zu 6 Tage

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
PD-Wirkung von Linaclotidacetat auf die GCC-Signalgebung (d. h. VASP-Phosphorylierung) und die allgemeine Proliferation (Ki67-Expression)
Zeitfenster: Bis zu 7 Tage
Zusammenfassende Statistiken, Häufigkeitstabellen, nichtparametrische Tests und grafische Methoden werden verwendet, um die Verteilungen von cGMP-Spiegeln relativ zu Linaclotidacetat-Dosierungsspiegeln und Biomarkern zu beschreiben. Gegebenenfalls können auch lineare und logistische Regressionsmodelle verwendet werden.
Bis zu 7 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mayo Clinic

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Paul Limburg, Mayo Clinic

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. September 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. April 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

22. Februar 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. September 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. September 2013

Zuerst gepostet (Geschätzt)

25. September 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

9. Dezember 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. Dezember 2024

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MAY2012-00-01 (Andere Kennung: DCP)
  • N01CN00042 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • NCI-2013-01788 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • HHSN2512012000042I
  • 13-829

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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