Randomisierte, Placebo-kontrollierte, einfach verblindete, sequentielle Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen über 2 Perioden

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Freiwillige im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren.
• Männliche Probanden müssen der Empfängnisverhütung (Kondom mit Spermizid) zustimmen, zusätzlich dazu, dass ihre Partnerin (falls sie gebärfähig ist) eine andere Form der Empfängnisverhütung anwendet
• Frauen müssen nicht gebärfähig sein
• Diagnose von T2DM für mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis.
• Die Fächer müssen entweder sein:

Auf Monotherapie mit entweder Metformin oder einem DPP-IV-Hemmer allein mit einem HbA1c zwischen 6,5 % und 9,5 % einschließlich und bereit, die aktuelle Metformin- oder DPP-IV-Hemmer-Behandlung für mindestens 2 Wochen vor dem Check-in und bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus zu unterbrechen Klinik (für die Kohorten A bis E). ODER Behandlungsnaive Behandlung mit Antidiabetes mellitus-Medikamenten für mindestens 3 Monate vor dem Screening mit einem HbA1c zwischen 7 % und 10 %, einschließlich.

• Nüchtern-Plasmaglukose ≥100 mg/dl und ≤250 mg/dl beim Screening.
• Nüchtern-Plasmaglukose ≥120 mg/dl und ≤250 mg/dl an Tag -6.
• Alle Frauen müssen beim Screening und innerhalb von 2 Tagen vor der Verabreichung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Ein BMI von 19 bis einschließlich 36 kg/m2; oder, wenn außerhalb des Bereichs, klinisch nicht signifikant und von DSPD oder dem CRO und dem Prüfarzt vereinbart.
• Gute Gesundheit, bestimmt durch das Fehlen klinisch signifikanter Abweichungen vom Normalzustand, basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Laborberichten und dreifachem 12-Kanal-EKG (mit Ausnahme von Befunden im Zusammenhang mit T2DM), wie vom Ermittler vor der Aufnahme erachtet.
• Hat vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
• In der Lage, alle Studienanforderungen zu verstehen und bereit zu erfüllen, und bereit, die Entnahme aller Blut- und Urinproben zuzulassen.
• Negativer Urintest auf Missbrauchsdrogen (Opiate, Benzodiazepine, Amphetamine, Cannabinoide, Kokain, Barbiturate, Phencyclidin), Cotinin und Alkohol beim Screening.
• Negatives Ergebnis für HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Antikörper beim Screening.
• Bereit, ab 10 Tagen vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie auf Grapefruit/Grapefruitsaft und Sevilla-Orangen zu verzichten.
• Bereit, ab 24 Stunden vor dem Check-in keine koffein-/xanthinhaltigen Speisen oder Getränke zu sich zu nehmen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes und/oder Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose.
• Anamnese oder klinischer und Labornachweis signifikanter Komplikationen von T2DM, einschließlich proliferativer Retinopathie, Makroalbuminurie, peripherer Neuropathie, ischämischer Herzkrankheit, Schlaganfall und peripherer Gefäßerkrankung.
• Screening-Laborwerte außerhalb des Bereichs normaler Werte und vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet. Leberfunktionstests (AST, ALT, Gesamtbilirubin) und Laktatdehydrogenase müssen bei oder unter dem 1,5-fachen ULN liegen. Wenn ein Proband einen nicht klinisch signifikanten hohen anormalen Messwert für 1 oder mehrere der Leberfunktionstestergebnisse aufweist, die bei oder unter dem 1,5-fachen ULN beim Wiederholungstest liegen, kann der Proband eingeschrieben werden, sofern die Ergebnisse der am durchgeführten Labortests vorliegen Tag nach dem Check-in liegen ebenfalls bei oder unter dem 1,5-fachen ULN.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 80 ml/min.
• Jede Vorgeschichte von Drogenmissbrauch.
• Geschichte der Alkoholabhängigkeit in den 2 Jahren vor dem Screening.
• Vorgeschichte einer signifikanten allergischen Reaktion auf jedes Medikament außer Penicillin.
• Geschichte oder aktuelle Beweise, wie vom Ermittler festgestellt, von psychiatrischen oder emotionalen Problemen, die die Einwilligung nach Aufklärung ungültig machen oder die Fähigkeit des Probanden einschränken würden, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herz-, Leber-, Nieren-, Harn-, Lungen-, endokrine, neurologische, infektiöse, gastrointestinale, hämatologische oder onkologische Erkrankungen, wie vom Ermittler festgestellt.
• - Personen mit einer Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms, einer Vorgeschichte des Überlebens eines Beinahe-Ertrinkens oder einer Vorgeschichte von unerklärlichen Synkopen oder Bewusstseinsverlust.
• Probanden mit einer QTcF-Intervalldauer von > 450 ms, erhalten als Durchschnitt aus den EKG-Maschinenwerten des Dreifach-EKGs, das beim Screening aufgenommen wurde.
• Probanden mit abnormaler EKG-Wellenform-Morphologie auf einem der EKGs aus der Screening-Dreifachbestimmung, die eine genaue manuelle Messung der QT-Intervalldauer ausschließen würden.
• Hämoglobin < 12,0 g/dL beim Screening.
• Notwendigkeit jeglicher Begleitmedikation außer den angegebenen Konsum von alkoholhaltigen Speisen oder Getränken ab 24 Stunden vor dem Check-in bis zur Entlassung aus der Klinik.
• Blutspende von 500 ml oder mehr oder erheblicher Blutverlust innerhalb von 56 Tagen vor dem Check-in.
• Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in.
• Teilnahme an einer anderen Forschungsstudie zu neuen Arzneimitteln innerhalb von 30 Tagen vor dem Check-in.
• Verwendung von Tabakprodukten oder nikotinhaltigen Produkten (einschließlich Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung wie Kaugummis oder Pflaster) innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in.
• Beziehung des Probanden zum Prüfarzt, Unterprüfarzt, Apotheker, Studienkoordinator oder anderen Mitarbeitern, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, oder Beschäftigung bei DSPD oder dem an der Studie teilnehmenden CRO.
• Familiäre Beziehung des Probanden zu allen Probanden, die zuvor oder derzeit in die Studie eingeschrieben waren.
• Aufnahme in eine vorherige Dosiskohorte dieser Studie.