Depakote (Divalproex-Natrium) für Kinder mit Temperamentsstörungen und schweren Stimmungsschwankungen

Die zu testende Hypothese ist, ob Kinder unter dreizehn Jahren mit demselben Symptomcluster, auf das in diesem Protokoll abgezielt wird (explosive Temperamentausbrüche und schwere Stimmungsschwankungen, explosive Stimmungsstörung), dieselbe Reaktion auf Open-Label-Depakote zeigen wie die Jugendlichen. Eine Ergänzung in diesem Protokoll besteht darin, zu sehen, ob diese Hypothese unter doppelblinden, placebokontrollierten Bedingungen gilt.

Die Forscher haben nun die offene Behandlung mit sechs Kindern abgeschlossen und festgestellt, dass die gleichen Kriterien, die eine auf die Behandlung ansprechende Gruppe von Jugendlichen und Erwachsenen ausgewählt haben, auch für fünf dieser sechs Kinder funktionierten. Die Ermittler schlagen nun vor, diese Erkenntnisse unter Doppelblindbedingungen zu testen. Das Gesamtsicherheitsprofil der Behandlung ändert sich nicht. Die einzige Änderung ist die Hinzufügung einer Placebo-Phase. Alle Kinder werden irgendwann aktiv behandelt.

Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass das klinische Syndrom von Temperament und Reizbarkeit dazu neigt, sich mit der Entwicklung aufzulösen, und dass Familien bei Verwandten ersten Grades keine Bipolarität, sondern Wutausbrüche zeigen werden. Diese Hypothese wird in einer Folgestudie untersucht.

Datenzusammenfassung

OFFENER VERSUCH

Patientenalter Dosis Akutes Ergebnis Langzeitergebnis

1. Alter 10 1000 mg Gut Ausgezeichnet
2. 12 1000 mg Mittelmäßig gut Schlecht (nicht konform
3. 10 1000 mg Ausgezeichnet Gut
4. 9 1000 mg Ausgezeichnet Sehr gut
5. 12 1000mgs Schlecht Schlecht
6. 7 500 mg Ausgezeichnet Gut-Ausgezeichnet 7 11 500 mg Nach 3 Wochen abgebrochen; nahm nie Medikamente Schlecht

HINTERGRUND Die störenden Störungen des Kindes- und Jugendalters sind Verhaltens-, Aufsässigkeits- und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen. Von diesen hat nur letzteres eine spezifische pharmakologische Behandlung. Die anderen beiden beschreiben zuverlässig Problemverhalten von Sonderschulklassen, chemischen Abhängigkeitseinheiten und Familiengerichten, haben aber nur wenige Auswirkungen auf die Behandlung. In einer früheren Mitteilung beschrieben die Ermittler jugendliche Probanden mit Wutausbrüchen und starken Stimmungsschwankungen. Die Ermittler bezeichneten das Syndrom als Explosive Mood Disorder (EMD) und entwarfen vorläufige Kriterien für Wutausbrüche und reizbare Stimmungsschwankungen (siehe Einschlusskriterien für EMD). Das Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass Depakote einer bestimmten Art von Problemkind helfen kann, einem Kind, dessen Störung mit einer Stimmungsdysregulation verbunden ist.

Die Ermittler stellten die Hypothese auf, dass die Stimmungsdysregulation und die aggressive Enthemmung der Probanden eine „limbische“ Pathologie seien. Das limbische System ist stark an Verhalten und Emotionen beteiligt, und die Arbeit früherer Forscher deutete darauf hin, dass eine episodische Dyskontrolle aus limbischer Reizbarkeit resultieren kann. Da Carbamazapin und Valproinsäure bei limbischen Anfällen und Störungen des bipolaren Spektrums verwendet werden, prognostizierten die Forscher, dass sich die Patienten mit Divalproex-Natrium (Depakote), der magensaftresistenten Form von Valproinsäure, verbessern würden. Die Prüfärzte behandelten dreizehn Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllten, mit unverblindetem Divalproex-Natrium. In allen Fällen gab es auffallend positive Ergebnisse, einschließlich eines starken Rückgangs der Häufigkeit und Schwere von Wutausbrüchen und der Schwere von Stimmungsschwankungen.

Der typische Patient würde von Gereiztheit zu Schreien, Türknallen, Eigentumszerstörung oder explosivem Kampf übergehen, d. h. ohne Zwischenschritte. Wenn er nicht explodiert, schwankt die Affekt- und Frustrationstoleranz des Patienten im Laufe des Tages. Die Stimmung kann gereizt, normal oder albern sein, aber immer unberechenbar. Die Patienten hatten chronische zwischenmenschliche Schwierigkeiten, insbesondere mit Autoritätspersonen, daher waren ernsthafte Probleme mit Familie, Schule und Arbeit häufig. Sie landeten tendenziell bei abweichenden Gleichaltrigen, da andere die unvorhersehbaren Interaktionen nicht tolerieren konnten. Obwohl einige der Patienten die Kriterien für Verhaltensstörungen oder oppositionelle trotzige Störungen erfüllten, waren diese Diagnosen zu heterogen, um die Depakote-Responder zu beschreiben. Zyklothymie und Bipolar-II-Störung erfassten die chronischen, maladaptiven Interaktionen mit Gleichaltrigen und Autoritätspersonen nicht. Intermittent Explosive Disorder verfehlte das oben Gesagte plus die Verbindung zur Stimmungsdysregulation. Borderline-Persönlichkeit implizierte eine bestimmte Art von zwischenmenschlicher Pathologie (Idealisierung, Abwertung, Manipulation), die nicht unbedingt vorhanden war.

Die engste Übereinstimmung, die die Forscher in der Literatur zu unseren Patienten fanden, war „Emotionally Instable Character Disorder“ (EUCD). Diese Diagnose beschrieb junge Erwachsene mit extremer Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, chronischem Fehlanpassungsverhalten und einer deutlichen Reaktion auf ein stimmungsstabilisierendes Mittel (Lithiumcarbonat). Aber selbst diese Diagnose erfasst nicht die Brisanz, die in der Stichprobe der Depakote-Responder hervorsticht. Die Ermittler entschieden sich daher, den Begriff Explosive Mood Disorder (EMD) zu verwenden, um die Temperamentausbrüche und die Stimmungslabilität zu erfassen.

Campbell berichtete über verhaltensgestörte Kinder im Krankenhaus mit einer Verbesserung der affektiven (im Gegensatz zu räuberischen) Aggression unter Lithium und Findling berichtete über ähnliche Ergebnisse bei ähnlichen ambulanten Patienten, die mit Risperidon behandelt wurden. Das Hauptmerkmal reizbarer Stimmungsschwankungen wird in diesen Studien nicht direkt angesprochen. Darüber hinaus deuten andere Studien über kindliche Aggression bei Autismus, Tourette-Syndrom, bipolarer Störung und geistiger Behinderung auf eine Rolle von Risperidon hin. Dennoch ist immer noch nicht klar, welche alternativen pharmakologischen Behandlungen für Temperament, das durch reizbare Stimmungsschwankungen getrieben wird, verfügbar sind.

Die Prüfärzte behandelten zehn Probanden, die die Screening-Kriterien für EMD erfüllten, mit Open-Label-Depakote 1000 mg. Die Basisbewertung umfasste ein vollständiges medizinisches und psychiatrisches Interview, das strukturierte klinische Interview für das diagnostische und statistische Handbuch der Psychiatrie-III-R und eine Aufzeichnung der Gesamtzahl der Explosionen während der vorangegangenen Woche und dreißig Tage. Die letztgenannte Schätzung wurde aus so vielen Quellen wie möglich gewonnen. Der Patient und ein Elternteil mussten mindestens jeweils eine Schätzung abgeben. So viele andere Quellen wie möglich wurden auch gebeten, die Labilität der Stimmung des Patienten während der vorangegangenen Woche und dreißig Tage abzuschätzen. Jede Woche wurden die gleichen Informationen über die vorangegangene Woche eingeholt und eine globale Bewertung vorgenommen, ob es dem Patienten nicht besser, minimal besser, stark besser oder sehr viel besser ging.

Zwölf Jugendliche stimmten der Teilnahme zu und zwei brachen ab, bevor sie eine angemessene Prüfung erhielten. Die anderen zehn Jugendlichen zeigten eine deutliche Verbesserung der Stimmung und der Anzahl der Explosionen, wobei letztere typischerweise um 90-100 % zurückging. Alle zehn jugendlichen Patienten wurden von Psychiater, Eltern und Patient als zumindest stark verbessert beurteilt. Diese Ergebnisse wurden später unter doppelblinden, Placebo-kontrollierten Bedingungen repliziert.

Lehrer und Eltern wandten sich mit Kindern unter 13 Jahren an die Ermittler und baten uns, sie zu behandeln. Die Ermittler erhielten die Erlaubnis, Open-Label-Daten über diese Jugendlichen zu sammeln. Die Vervollständigung von Open-Label-Daten hat zu der aktuellen Studie geführt.