Eine randomisierte, doppelblinde Studie zu Placebo vs. Ketamin zur Verwendung während des Verbandswechsels bei schwerkranken Verbrennungspatienten

Forschungsmethoden

A. Ergebnismessung(en):

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Ketamin im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur üblichen Behandlung während des Verbandswechsels bei 30 thermisch verletzten Probanden. Die primären Ergebnisse sind der Bedarf an Opioiden und Benzodiazepinen im Zusammenhang mit Verbandswechseln, Schmerzprofilen, hämodynamischen Veränderungen und schmerzbezogenen Angstwerten im Zusammenhang mit der Verwendung von Ketamin im Vergleich zu Placebo. Sekundäre Ergebnisse sind explorativ und werden die Entzündungsmarker IL-1β und IL-6 und ihr Vorhandensein in Bezug auf Ketamin im Vergleich zu Placebo sowie ihre Assoziationen mit ASD, Depression und PTBS bewerten.

B. Beschreibung der einzuschreibenden Population:

Die Studienmethodik folgt den CONSORT-Richtlinien. Insgesamt 30 schwerkranke Verbrennungspatienten mit einer Gesamtkörperoberfläche (TBSA) von ≥ 5 %, die einen Verbandswechsel benötigen und im Hydroverfahrensraum durchgeführt werden, werden über einen Zeitraum von 18 bis 24 Monaten von der 9-Betten-Intensivstation für Brand-Trauma ( B-TICU) an der UCH. Patienten werden nur aufgenommen, wenn sie Verbandswechsel im Behandlungsraum für Verbrennungen erhalten können, da diese Patienten wach und orientiert sind, nicht sediert, und in der Lage sind, mit Gesundheitsdienstleistern zu kommunizieren und Fragen zu ihrer Schmerz- und Angstwahrnehmung zu beantworten. Die Probanden werden doppelblind randomisiert und erhalten Placebo (n=15) oder Ketamin (n=15) zusätzlich zur üblichen Behandlung vor, während und nach dem Verbandswechsel.

C. Bewertung der Ergebnisse

Haupthypothese 1: Adjunktives Ketamin reduziert sicher kurzfristige Schmerzen und Ängste im Zusammenhang mit Verbandswechselereignissen bei wachen thermisch verletzten Patienten im Vergleich zur üblichen Behandlung.

Ziel 1a: Vergleichende Bewertung des Bedarfs an Opioiden und Benzodiazepinen vor, während und nach Verbandswechseln zwischen Placebo und Ketamin.

Wenn für einen Probanden ein Verbandswechsel im Verbrennungsbehandlungsraum vorgesehen ist, wird die aktive Medikationsliste des Probanden auf analgetische, anxiolytische und neuropathische Medikamente ausgewertet. Jede Stunde, beginnend 4 Stunden vor Beginn des Verbandswechsels, wird jedes Medikament, jede Dosis und Verabreichungsart für verabreichte Medikamente aufgezeichnet. Opioid-Medikamente werden in Fentanyl-Äquivalente und Benzodiazepin-Medikamente in Midazolam-Äquivalente umgewandelt, da Fentanyl und Midazolam die am häufigsten verabreichten Wirkstoffe darstellen. Die Dokumentation wird stündlich bis zu 4 Stunden nach dem Ende des Verfahrens fortgesetzt. Dies wird bei jedem Verbandswechsel wiederholt.

Ziel 1b: Vergleichende Bewertung der wahrgenommenen Schmerzniveaus der Patienten vor, während und nach Verbandswechseln zwischen Placebo und Ketamin.

Wenn für einen Probanden ein Verbandswechsel im Verbrennungsbehandlungsraum geplant ist, wird der Proband gebeten, seinen Schmerzwert anhand der visuellen Analogskala (VAS) zu bewerten [verankert mit 0 für keinen Schmerz und 10 für den schlimmsten Schmerz, den der Patient je hatte erfahren]. Das VAS-Instrument wird vom Prüfarzt oder Beauftragten innerhalb von 4–12 Stunden vor dem Verbandswechsel angelegt. Die Probanden werden dann gebeten, ihre Schmerzen innerhalb von 4-12 Stunden nach dem Ende des Verfahrens mit dem VAS zu bewerten. Dies wird bei jedem Verbandswechsel wiederholt.

Ziel 1c: Vergleichende Bewertung der schmerzbedingten Angst der Patienten im Zusammenhang mit Verbandswechseln zwischen Placebo und Ketamin.

Wenn für einen Probanden ein Verbandswechsel im Verbrennungsbehandlungsraum geplant ist, wird der Proband gebeten, seinen schmerzbezogenen Angstwert anhand der Burn Specific Pain Anxiety Scale (BSPAS) zu bewerten. Das BSPAS-Instrument wird vom Prüfarzt oder Beauftragten innerhalb von 4 bis 12 Stunden vor dem Verbandswechsel angelegt. Die Probanden werden dann gebeten, ihren schmerzbezogenen Angstwert innerhalb von 4 bis 12 Stunden nach dem Ende des Verfahrens erneut mit BSPAS zu bewerten. Der BSPAS ist ein 5-Punkte-Assessment mit Fragen zu: Gefühl der Besorgnis, Emotionen im Zusammenhang mit Verbandswechseln, Erwartung oder Angst im Zusammenhang mit Schmerzen im Zusammenhang mit Eingriffen und dem Gefühl, aufgrund von Schmerzen „nervös“ zu sein. Jede Frage wird auf einer visuellen Analoglinie bewertet, die bei 0 beginnt und bei 100 endet, zwei Bezugspunkte für das Thema. Dieses Tool wurde entwickelt, um antizipative Angst bei Patienten mit Verbrennungen zu erkennen und wurde in Studien mit der Fähigkeit verwendet, akute Angst bei Patienten mit Verbrennungen im Zusammenhang mit Verbandswechseln zu unterscheiden. Dies wird bei jedem Verbandswechsel wiederholt.

Ziel 1d: Vergleichende Bewertung des Auftretens von Hypo- oder Hypertonie, Tachykardie, neurologischer Erregung/Dissoziation, Übersedierung und der Notwendigkeit einer unverblindeten Ketamingabe zwischen Placebo und Ketamin.

Blutdruck und Herzfrequenz werden vier Stunden lang vor, während und nach dem Ende des Eingriffs stündlich überwacht. Hypotonie wird definiert als ein systolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg oder ein Abfall des systolischen Blutdrucks von ≥ 40 mmHg, Hypertonie wird definiert als ein systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg oder ein Anstieg des systolischen Blutdrucks von ≥ 40 mmHg und Tachykardie ist definiert als eine Herzfrequenz von ≥ 120 Schlägen/Minute oder ein Anstieg von ≥ 20 Schlägen/Minute. Die Verabreichung von Flüssigkeitsboli oder Vasopressortherapie wird ebenfalls aufgezeichnet. Es wird erwartet, dass diese Therapien nicht erforderlich sein werden. Der Richmond Agitation Sedation Scale (RASS)-Score wird verwendet, um die neurologische Dissoziation (RASS-Score von +2 bis +4 zeigt Agitation oder Kampfbereitschaft an) und Übersedierung (RASS-Score von -3 bis -5 zeigt mäßige bis tiefe Sedierung an). Der RASS-Score wird routinemäßig stündlich durchgeführt und vier Stunden vor und nach dem Ende des Eingriffs aufgezeichnet. Offenes Ketamin kann vom Arzt auf der Verbrennungs-Intensivstation verabreicht werden, wenn die Patienten beide Dosen des Studienmedikaments erhalten haben und die Probanden trotz der Verabreichung von ≥ 400 mcg Fentanyl-Äquivalenten (dies entspricht dem 75. Perzentil von Fentanyl) Schmerzwerte von ≥ 7 (von 10) melden erforderlich in den am UCH durchgeführten Bewertungen der Medikamenteneinnahme) oder ein RASS-Score von -4 bis -5, was auf eine Sedierung hinweist, die tief genug ist, um Vorsicht vor der Verabreichung zusätzlicher Dosen von Opioiden oder Anxiolytika zu rechtfertigen. Der Konsum von Open-Label-Ketamin wird erfasst und vergleichend bewertet.

Sekundärhypothese 2: Die begleitende Verabreichung von Ketamin verändert die Zytokinspiegel, insbesondere die Interleukine IL-1β und IL-6, während des Verbandswechsels im Vergleich zur üblichen Behandlung.

Ziel 2a: Vergleichende Bewertung des Ausmaßes der Veränderung der Serumkonzentrationen von IL-1β- und IL-6-Spiegeln während des Verbandswechsels zwischen Placebo und Ketamin.

Wenn bei einem Probanden ein Verbandswechsel im Verbrennungsbehandlungsraum vorgesehen ist, werden 4-12 Stunden vor und nach dem Eingriff venöse Blutproben von 10 ml aus einem Verweilkatheter entnommen, um den IL-1β- und IL-6-Spiegel in zu bestimmen das Serum. Blutproben werden 15 Minuten lang bei 3000 U/min zentrifugiert, wobei das Plasma sofort abgetrennt und bei -80 °F gelagert wird. Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISA) werden verwendet, um die IL-1β- und IL-6-Konzentrationen zu bestimmen, nachdem alle Probanden die Studie abgeschlossen haben.

Sekundärhypothese 3: Ketamin, wenn es als Hilfsmittel während des Verbandswechsels verwendet wird, reduziert die Inzidenz von langfristigen psychometrischen Ergebnissen im Vergleich zur üblichen Behandlung.

Ziel 3a: Vergleichende Bewertung der Inzidenz von ASS zwischen Placebo und Ketamin nach Verbandswechseln.

Innerhalb von sieben Tagen nach dem letzten Verbandswechsel erleichtert ein Prüfarzt das Ausfüllen der Stanford Acute Stress Reaction Scale (SASRS). Das SASRS-Instrument wird vom Ermittler oder Beauftragten verwaltet. Das SASRS besteht aus 30 Items. Zehn Fragen beziehen sich auf die Dissoziation, sechs auf das Wiedererleben eines Traumas, sechs auf Angst und erhöhte Erregung, sechs auf die Vermeidung des Traumas und zwei auf Funktionsstörungen. Die Fragen können so modifiziert werden, dass sie sich auf ein bestimmtes Ereignis beziehen (z. Brandwundenwechsel). Jede Frage wird mit 0 bis 5 bewertet. Außerdem enthält das Instrument drei zusätzliche Fragen, die speziell mit Autismus assoziiert sind. Sie beinhalten eine Beschreibung des Ereignisses, wie traumatisch das Ereignis war und wie lange der Proband seine oder ihre schwersten Symptome in Bezug auf das Ereignis hatte. Um eine positive Punktzahl für ASD zu haben, muss der Proband eine 3 oder höher für mindestens drei der dissoziativen Symptome und mindestens ein Symptom von jedem der folgenden Punkte erzielen: Wiedererleben, erhöhte Angst und Erregung, Vermeidung und Beeinträchtigung des Funktionierens. Diese Skala hat sich als zuverlässig und valide erwiesen und wurde in Verbrennungsstudien zur Beurteilung von ASD mit positiven Ergebnissen verwendet.

Ziel 3b: Vergleichende Bewertung des Auftretens von Angstzuständen und Depressionen zwischen Placebo und Ketamin vor der Entlassung aus dem Krankenhaus.

Innerhalb von 3-7 Tagen vor dem voraussichtlichen Entlassungsdatum wird der Prüfer oder Beauftragte die Hospital Anxiety Depression Scale (HADS) anwenden. Das HADS-Instrument wird nur vom Prüfer oder Beauftragten verwaltet. Der HADS besteht aus 14 Fragen, sieben zu Angst und sieben zu Depression. Jedes Item wird von 0 bis 3 bewertet, wobei ein kumulativer Cutoff-Score von 11 für beide Subskalen auf Angst oder Depression hinweist. Dieses Scoring-Tool wird seit 30 Jahren verwendet, besitzt eine hervorragende Zuverlässigkeit und Validität und vermeidet Abhängigkeitszustände, die auch häufige somatische Krankheitssymptome wie Müdigkeit, Schlaflosigkeit und Hypersomnie sind.

Ziel 3c: Vergleichende Bewertung der Inzidenz von PTBS zwischen Placebo und Ketamin vor der Entlassung aus dem Krankenhaus.

Innerhalb von 3-7 Tagen vor dem voraussichtlichen Entlassungsdatum verwaltet der Ermittler oder Beauftragte die Impact of Events Scale-Revised (IES-R). Das IES-R-Instrument wird nur vom Prüfer oder Beauftragten verwaltet. Der IES-R wertet die subjektive Belastung durch traumatische Ereignisse aus und wird zur Beurteilung von Manifestationen einer PTBS verwendet. Es ist nicht diagnostisch, besitzt aber eine ausgezeichnete Zuverlässigkeit und Validität für Manifestationen von PTBS. Der IES-R hat drei Subskalen (acht Items zu Intrusion, acht Items zu Vermeidung und sechs Items zu Übererregung). Jedes Item wird auf einer vierstufigen Skala bewertet: 0 = „überhaupt nicht“, 1 = „ein wenig“, 2 = „mäßig oft“, 3 = „ziemlich“ und 4 = „sehr oft“. Die Gesamtpunktzahl jeder Subskala kann gemittelt werden, und eine kumulative Punktzahl von 30 weist auf das Vorhandensein von PTBS hin.

Ziel 3d: Bewertung möglicher Zusammenhänge zwischen den Zytokinspiegeln und ASS, Angstzuständen, Depressionen und PTBS.

Statistische Assoziationen zwischen IL-1β- und IL-6-Werten mit SASRS, HADS und IES-R werden untersucht.

C. Datenanalyseplan:

Insgesamt werden 30 Probanden (15 in jeder Studiengruppe) basierend auf einer Power von 0,8 und einem Signifikanzniveau von 0,05 bewertet. Daten aus Auswertungen der Medikamenteneinnahme am UCH wurden verwendet, um den Mittelwert und die Standardabweichungen für die Änderung der kumulativen Fentanyl-Äquivalentdosen für den Zeitraum von vier Stunden vor vs. nach dem Verbandswechsel abzuschätzen. Unter Verwendung von Standardabweichungen von 130 µg müssen 12 Probanden in jeder Studiengruppe einen gewünschten Unterschied von 150 µg zwischen den Gruppen aufweisen, wenn das Ausmaß der Änderung der Fentanyl-Dosis vor und nach dem Eingriff verglichen wird. Während alle Verbandswechsel bewertet werden, wurde für diese Analyse angenommen, dass nur ein Verbandswechsel pro Person stattfindet. Es werden zusätzlich drei Fächer pro Studiengruppe eingeschrieben, um eine Gesamtzahl von 24 Fächern sicherzustellen, wobei eine Obergrenze von 20 % für eine mögliche Abbrecherquote angenommen wird. Dreißig Probanden lieferten eine Power von 0,8 bei einem Signifikanzniveau von 0,05, um einen Rückgang um 50 % bei Patienten zu erkennen, die über mäßige Schmerzen (durch VAS oder BSPAS) oder Angstzustände (durch SASRS) berichten, unter der Annahme, dass die Ausgangsraten 80 % übersteigen.

Mittelwert, Median, Standardabweichung und Interquartilbereiche werden für alle kontinuierlichen Daten bestimmt. Die primären Analysen umfassen alle randomisierten Probanden basierend auf der Behandlungsabsicht, unabhängig davon, ob sie die Studie abgeschlossen haben. Zusätzliche Analysen werden basierend auf Probanden durchgeführt, die das Protokoll abschließen (d. h. diejenigen, die vor Abschluss des Protokolls aus der Studie ausgeschieden sind oder unverblindetes Ketamin erhalten, werden ausgeschlossen) und diejenigen, die die Behandlung abschließen. Die statistische Analyse kontinuierlicher Daten zwischen Gruppen verwendet den Student-T-Test oder den Mann-Whitney-U für parametrische bzw. nichtparametrische Daten. Statistische Analysen kontinuierlicher Daten innerhalb einer Studiengruppe verwenden den gepaarten Student-T-Test oder den Wilcoxan-Rank-Test für parametrische bzw. nichtparametrische Daten. Die statistische Analyse der Proportionen verwendet den Chi-Quadrat-Test oder den exakten Fisher-Test für parametrische bzw. nichtparametrische Daten mit entsprechenden Korrekturen für kleine Stichprobengrößen. Das Pearson-Produkt oder die Spearman-Rangordnung werden für Korrelationsanalysen von IL-1β oder IL-6 mit den Ergebnissen der psychometrischen Bewertungswerkzeuge verwendet. Die Studie ist darauf ausgelegt, die primäre Hypothese und die damit verbundenen spezifischen Ziele zu untersuchen. Alle sekundären Hypothesen sind explorativ, um die Konsistenz der Daten zu untersuchen, und Analysen werden mit Vorsicht interpretiert.