Pharmakokinetische Studie der Langzeitwirkung von Cabotegravir bei gesunden erwachsenen Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren.
• Gesund, wie vom Prüfer oder einem medizinisch qualifizierten Beauftragten auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt.
• Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder einem oder mehreren Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind und außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population liegen, kann nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer in Absprache mit dem medizinischen Monitor zustimmt und dokumentieren, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe nicht beeinträchtigt. Zur Feststellung der Eignung ist eine einzige Wiederholung eines Verfahrens oder eines Laborparameters zulässig.
• Körpergewicht >= 40 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5 bis 35 kg/Quadratmeter (einschließlich).
• Männlich oder weiblich
• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie sich vor der Menopause befindet, eine intakte Gebärmutter und einen intakten Gebärmutterhals hat UND nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin [hCG]), nicht stillend ist und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt: Es gelten die folgenden Bedingungen: a) Nicht reproduktives Potenzial definiert als: Frauen vor der Menopause mit einer der folgenden Eigenschaften: dokumentierte Tubenligatur, dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses, dokumentierte bilaterale Oophorektomie. b) Fortpflanzungspotenzial und erklärt sich bereit, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine der unten aufgeführten Optionen in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen von GlaxoSmithKline (GSK) mit den Anforderungen an das reproduktive Potenzial (FRP) von GlaxoSmithKline (GSK) zu befolgen bis mindestens fünf terminale Halbwertszeiten ODER bis zum Ende einer anhaltenden pharmakologischen Wirkung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (kann bis zu 66 Wochen in der Studie sein) nach der letzten Dosis der Studienmedikation und Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs. Weibliche Probanden, die eine Schwangerschaft wünschen oder absehen, dass sie innerhalb von 52 Wochen nach Erhalt einer CAB LA-Injektion schwanger werden möchten, müssen ausgeschlossen werden. Alle an der Studie teilnehmenden Probanden müssen über sichere Sexualpraktiken beraten werden, einschließlich der Verwendung wirksamer Barrieremethoden, um das Risiko einer HIV-Übertragung zu minimieren.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• Leberfunktion: ALT oder AST > obere Normgrenze (ULN)
• Gesamtbilirubin > ULN (isoliertes Gesamtbilirubin > ULN ist akzeptabel, wenn Gesamtbilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %)
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc): QTc > 450 Millisekunden (ms):

HINWEISE: Das QTc ist das QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz gemäß der Bazette-Formel (QTcB), maschinell gelesen oder manuell überlesen. QTcB wird verwendet, um die Eignung für ein einzelnes Fach zu bestimmen. Ausschlusskriterien für das Screening des Elektrokardiogramms (EKG) (eine einzige Wiederholung ist zur Feststellung der Eignung zulässig): Herzfrequenz (<45 und >100 Schläge pro Minute (bpm) für Männer und <50 und >100 bpm für Frauen; QRS-Dauer: >120 ms; QTc-Intervall: >450 ms für Männer und Frauen

• Der systolische Blutdruck des Probanden liegt außerhalb des Bereichs von 90–140 Millimeter (mm) Quecksilber (Hg) oder der diastolische Blutdruck liegt außerhalb des Bereichs von 45–90 mmHg.
• Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

Hinweise auf einen früheren Myokardinfarkt (pathologische Q-Wellen, S-T-Segmentveränderungen (außer frühe Repolarisation); Anamnese/Hinweise auf symptomatische Arrhythmie, Angina pectoris/Ischämie, Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) oder perkutane transluminale Koronarangioplastie (PCTA) oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankung; Jede Erregungsleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch, Links- oder Rechts-Komplettschenkelblock, AV-Block (2. Grades [Typ II] oder höher), Wolf-Parkinson-White-Syndrom [WPW]); Sinuspausen > 3 Sekunden.

• Jede erhebliche Arrhythmie, die nach Ansicht des Hauptforschers und des medizinischen Monitors von GSK die Sicherheit des einzelnen Probanden beeinträchtigt. Nicht anhaltende (>= 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge) oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
• Anamnese bestehender oder klinisch relevanter Anfallsleiden innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich Personen, die in diesem Zeitraum eine Behandlung wegen Anfällen benötigten. Eine Vorgeschichte von Anfällen mit einer anfallsfreien Zeit von mindestens 2 Jahren ohne Antiepileptika kann für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass das Risiko eines erneuten Anfallsrisikos gering ist. Alle Fälle von Anfällen in der Vorgeschichte sollten vor der Einschreibung mit dem medizinischen Betreuer besprochen werden
• Verwendung aller gleichzeitig verbotenen Medikamente, wie im Protokoll beschrieben
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 Gramm (g) Alkohol: 12 Unzen (360 Milliliter [ml]) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die im Protokoll dargelegten Lebensstil- und/oder Ernährungseinschränkungen einzuhalten.
• Hochrisikoverhalten für eine HIV-Infektion, das unter anderem einen der folgenden Risikofaktoren innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Studie (Tag 1 der oralen Einführung) umfasst: Ungeschützter Vaginal- oder Analsex mit einem bekannten HIV-Infizierten Person oder ein Gelegenheitspartner, der für Geld oder Drogen Sexarbeit betreibt, sich eine sexuell übertragbare Krankheit zugezogen hat, derzeit oder in den letzten sechs Monaten ein Hochrisikopartner ist oder intravenös Drogen konsumiert hat.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Für Probanden, die an der Magnetresonanztomographie (MRT) teilnehmen: Kontraindikation für die MRT-Untersuchung (bewertet durch den lokalen MRT-Sicherheitsfragebogen), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Clips für intrakranielle Aneurysmen (außer Sugita) oder andere nicht MRT-kompatible Metalle Gegenstände; b) Intraorbitale Metallfragmente, die nicht von einem Arzt entfernt wurden; c) Herzschrittmacher oder andere implantierte Geräte zur Herzrhythmuskontrolle und nicht MRT-kompatible Herzklappen, d) Innenohrimplantate, e) Klaustrophobie in der Vorgeschichte
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder positiver Hepatitis-B-Kernantikörper mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie. Ein positiver Drogentest ist zulässig, wenn er auf ein verschriebenes Medikament zurückzuführen ist, sofern das Medikament nicht auf der Liste der verbotenen Medikamente steht und vom Prüfarzt und medizinischen Betreuer genehmigt wurde.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Ein positives Screening vor der Studie auf sexuell übertragbare Krankheiten, einschließlich Neisseria gonorrhoe oder Chlamydia trachomatis, Trichomonas, Syphilis oder eine aktive Genitalläsion des Herpes-simplex-Virus (HSV).
• Vorhandensein einer Tätowierung oder einer anderen dermatologischen Erkrankung über dem Gesäß, die nach Ansicht des Prüfarztes die Interpretation von Reaktionen an der Injektionsstelle beeinträchtigen kann.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.

Zusätzliche Kriterien nur für weibliche Probanden:

• Alle aktuellen Gesundheitszustände, die nach Ansicht des Prüfers die Durchführung oder Analyse der Genitaltrakt-Probenahme beeinträchtigen könnten (z. B. aktive Infektionen oder Läsionen des Genitaltrakts).
• Unfähigkeit, auf die Verwendung intravaginaler Produkte zu verzichten (z. B. Tampons, Spermizide, Gleitmittel, Vaginalhygieneprodukte, Diaphragmen) für 72 Stunden vor den Besuchen zur Probenentnahme im Genitaltrakt und bis zu 72 Stunden danach.
• Unfähigkeit, 72 Stunden vor den Besuchen zur Probenentnahme aus dem Genitaltrakt und bis zu 72 Stunden danach auf jegliche sexuelle Aktivität zu verzichten (z. B. Vaginalverkehr, Masturbation und Eindringen von Penissen, Fingern, Tampons, Sexspielzeugen in die Vagina).

Zusätzliche Kriterien für männliche und weibliche Probanden, die einer rektalen PK-Probenahme zustimmen:

• Alle aktuellen Gesundheitszustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung oder Analyse der Probenahme im Rektumkompartiment beeinträchtigen könnten (z. B. aktive Infektion des Rektumkompartiments, Läsionen oder Krankheiten).
• Unfähigkeit, 72 Stunden vor den Probenentnahmebesuchen im Rektalkompartiment und bis zu 72 Stunden danach auf die Verwendung intrarektaler Produkte (z. B. Zäpfchen, Gleitmittel) zu verzichten.
• Unfähigkeit, 72 Stunden vor der Probenentnahme im Rektalkompartiment und bis zu 72 Stunden danach auf jegliche rezeptive anale sexuelle Aktivität zu verzichten (z. B. analen rezeptiven Geschlechtsverkehr und Penetration des Rektums mit Fingern, Sexspielzeug oder anderen Dingen).