Farmakokinetická studie kabotegraviru dlouhodobě působícího u zdravých dospělých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 18 a 55 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná pověřená osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zařazen pouze tehdy, pokud zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem souhlasí a dokument, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie. K určení způsobilosti je povoleno jediné opakování postupu nebo laboratorního parametru.
• Tělesná hmotnost >= 40 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 až 35 kg/metr čtvereční (včetně).
• Muž nebo žena
• Žena se může zúčastnit, pokud je před menopauzou, má neporušenou dělohu a děložní hrdlo a není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG]), nekojí a má alespoň jeden z následujících platí podmínky: a) Nereprodukční potenciál definovaný jako: Premenopauzální ženy s jedním z následujících stavů: Dokumentovaná podvázání vejcovodů, Dokumentovaná hysteroskopická okluze vejcovodů s následným potvrzením bilaterální okluze vejcovodů, Dokumentovaná bilaterální ooforektomie. b) Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených níže v GlaxoSmithKline (GSK) upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku a do alespoň pěti terminálních poločasů NEBO dokud neskončí jakýkoli pokračující farmakologický účinek, podle toho, co je delší (může být až 66 týdnů ve studii) po poslední dávce studovaného léku a dokončení následné návštěvy. Ženy, které si přejí otěhotnět nebo předpokládají, že by mohly chtít otěhotnět do 52 týdnů po podání injekce CAB LA, musí být vyloučeny. Všechny subjekty účastnící se studie musí být poučeny o bezpečných sexuálních praktikách včetně použití účinných bariérových metod k minimalizaci rizika přenosu HIV.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Funkce jater: ALT nebo AST > horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin > ULN (izolovaný celkový bilirubin > ULN je přijatelný, pokud je celkový bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %)
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Opravený interval QT (QTc): QTc > 450 milisekund (ms):

POZNÁMKY: QTc je interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci podle Bazetteova vzorce (QTcB), strojově nebo ručně přečtený. QTcB se použije k určení způsobilosti pro jednotlivý předmět. Kritéria vyloučení pro screeningový elektrokardiogram (EKG) (pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování): srdeční frekvence (<45 a >100 tepů za minutu (bpm) u mužů a <50 a >100 tepů za minutu u žen; trvání QRS: >120 ms; interval QTc: >450 ms pro muže a ženy

• Systolický krevní tlak subjektu je mimo rozsah 90-140 milimetrů (mm) rtuti (Hg) nebo diastolický krevní tlak je mimo rozsah 45-90 mmHg.
• Anamnéza klinicky významných kardiovaskulárních onemocnění včetně:

Důkazy o předchozím infarktu myokardu (patologické vlny Q, změny S-T segmentu (kromě časné repolarizace); Anamnéza/důkaz symptomatické arytmie, anginy/ischémie, bypassu koronární artérie (CABG) nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika (PCTA) nebo jakékoli klinicky významné srdeční onemocnění, jakákoliv abnormalita vedení (včetně, ale ne specifických pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blokáda (2. stupeň [typ II] nebo vyšší), syndrom Wolf Parkinson White [WPW]); sinusové pauzy > 3 sekundy.

• Jakákoli významná arytmie, která podle názoru hlavního zkoušejícího a lékařského monitoru GSK naruší bezpečnost pro jednotlivého subjektu. Netrvalá (>=3 po sobě jdoucí ventrikulární ektopické údery) nebo setrvalá komorová tachykardie.
• Probíhající nebo klinicky relevantní záchvatová porucha v anamnéze během předchozích 2 let, včetně subjektů, které v tomto časovém období vyžadovaly léčbu záchvatů. Pokud se zkoušející domnívá, že riziko recidivy záchvatu je nízké, může být zvážena předchozí anamnéza záchvatů s obdobím bez záchvatů alespoň 2 roky, bez antiepileptik. Všechny případy předchozí anamnézy záchvatů by měly být před zařazením projednány s lékařským monitorem
• Použití jakýchkoliv souběžných zakázaných léků, jak je uvedeno v protokolu
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: Průměrný týdenní příjem >14 nápojů u mužů nebo >7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 gramům (g) alkoholu: 12 uncí (360 mililitrů [ml]) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
• Neschopnost nebo neochota dodržovat životní styl a/nebo dietní omezení uvedená v protokolu.
• Vysoce rizikové chování pro infekci HIV, které zahrnuje, ale není omezeno na, jeden z následujících rizikových faktorů během šesti měsíců před vstupem do studie (den 1 orálního úvodního): nechráněný vaginální nebo anální sex se známou infekcí HIV osoba nebo příležitostný partner, který se zabývá prostitucí za peníze nebo drogy, získal sexuálně přenosnou chorobu, vysoce rizikový partner v současnosti nebo v předchozích šesti měsících nebo nitrožilní užívání drog.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Pro subjekty účastnící se zobrazování magnetickou rezonancí (MRI): Kontraindikace pro skenování magnetickou rezonancí (podle hodnocení místního bezpečnostního dotazníku pro magnetickou rezonanci), což zahrnuje, ale není omezeno na: a) klipy na intrakraniální aneuryzma (kromě Sugita) nebo jiné kovové materiály, které nejsou kompatibilní s MRI předměty; b) Intraorbitální kovové fragmenty, které nebyly odstraněny odborným lékařem; c) Kardiostimulátory nebo jiná implantovaná zařízení pro řízení srdečního rytmu a srdeční chlopně nekompatibilní s MRI, d) Implantáty vnitřního ucha, e) Anamnéza klaustrofobie
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní jádrová protilátka hepatitidy B s negativním výsledkem testu povrchových protilátek hepatitidy B při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií. Pozitivní lékový screening je povolen, pokud kvůli předepsanému léku, za předpokladu, že lék není na seznamu zakázaných léků a schválen zkoušejícím a lékařským monitorem.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pozitivní screening před zahájením studie na sexuálně přenosné choroby včetně Neisseria gonorrhea nebo Chlamydia trachomatis, Trichomonas, syfilis nebo aktivní genitální léze virem Herpes simplex (HSV).
• Přítomnost tetování nebo jiného dermatologického onemocnění na hýždích, které podle názoru zkoušejícího může narušovat interpretaci reakcí v místě vpichu.
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.

Další kritéria pouze pro ženy:

• Jakýkoli aktuální zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího může ohrozit provádění nebo analýzu odběru vzorků genitálního traktu (např. aktivní infekce nebo léze genitálního traktu).
• Neschopnost zdržet se použití intravaginálních přípravků (např. tampony, spermicidy, lubrikanty, produkty vaginální hygieny, diafragmy) po dobu 72 hodin před návštěvou odběru vzorků genitálního traktu a až 72 hodin poté.
• Neschopnost zdržet se jakékoli sexuální aktivity (např. vaginálního pohlavního styku, masturbace a pronikání penisů, prstů, tamponů, erotických hraček do pochvy) po dobu 72 hodin před návštěvou odběru vzorků genitálního traktu a až 72 hodin poté.

Další kritéria pro muže a ženy, kteří souhlasí s odběrem vzorků rektální PK:

• Jakýkoli aktuální zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího může ohrozit provádění nebo analýzu odběru vzorků z rektálního kompartmentu (např. aktivní infekce rektálního kompartmentu, léze nebo onemocnění).
• Neschopnost zdržet se použití intrarektálních produktů (např. čípků, lubrikantů) po dobu 72 hodin před návštěvou odběru vzorků z rektálního kompartmentu a až 72 hodin poté.
• Neschopnost zdržet se jakékoli receptivní anální sexuální aktivity (např. análního receptivního pohlavního styku a pronikání konečníku prsty, erotickými hračkami nebo jiným) po dobu 72 hodin před návštěvou odběru vzorku z rektálního kompartmentu a až 72 hodin poté.