Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit der Selumetinib-Granulatformulierung bei Kindern im Alter von ≥ 1 bis (SPRINKLE)

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Teilnehmer im Alter von ≥ 1 bis < 7 Jahren zu dem Zeitpunkt, zu dem ihr gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (Elternteil oder Erziehungsberechtigter) die Einverständniserklärung unterzeichnet.
2. Bei allen Studienteilnehmern muss NF1 mit symptomatischer inoperabler PN diagnostiziert werden, wie im Protokoll definiert.
3. Die Teilnehmer müssen mindestens eine messbare PN haben, definiert als eine PN von mindestens 3 cm, gemessen in einer Dimension, die auf mindestens 3 Bildgebungsschichten zu sehen ist und eine einigermaßen gut definierte Kontur hat. Teilnehmer, die sich einer Operation zur Resektion eines PN unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern der PN unvollständig reseziert wurde und messbar ist. Die Ziel-PN wird als die klinisch relevanteste PN definiert, die symptomatisch, inoperabel und durch volumetrische MRT-Analyse messbar ist.
4. Leistungsstatus: Die Teilnehmer müssen eine Lansky-Leistung von ≥ 70 haben, außer bei Teilnehmern, die an den Rollstuhl gebunden sind oder aufgrund der Notwendigkeit einer mechanischen Atmungsunterstützung (z Leistung von ≥ 40.
5. Die Teilnehmer müssen bei Studieneintritt (Datum der ICF-Unterschrift) eine BSA ≥ 0,4 und ≤ 1,09 m2 haben.
6. Obligatorische Bereitstellung der Zustimmung für die Studie, unterzeichnet und datiert von einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eines Teilnehmers (Elternteil oder Erziehungsberechtigter), zusammen mit dem pädiatrischen Zustimmungsformular, falls zutreffend.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit bestätigtem oder vermutetem malignen Gliom oder MPNST. Teilnehmer mit niedriggradigem Gliom (einschließlich Optikusgliom), die keine systemische Therapie benötigen, sind zugelassen.
2. Malignität in der Anamnese mit Ausnahme einer Malignombehandlung mit kurativer Absicht ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem potenziellem Rezidivrisiko.
3. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von Selumetinib ausschließen würde.
4. Eine lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand, eine Funktionsstörung des Organsystems oder ein Laborbefund, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die Resorption oder den Metabolismus von Selumetinib beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte.
5. Teilnehmer mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, wie im Protokoll definiert.
6. Leberfunktionstests: Bilirubin > 1,5 × ULN für das Alter, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom (≥ 3 × ULN) oder AST/ALT > 2 × ULN.
7. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2 oder Serumkreatinin > 0,8 mg/dl (für Teilnehmer im Alter von ≥ 1 bis < 4 Jahren) oder > 1,0 mg/dl (für Teilnehmer im Alter von ≥ 4 Jahren).
8. Teilnehmer mit ophthalmologischem Befund/Zustand wie im Protokoll aufgeführt.
9. Haben Sie eine ungelöste chronische Toxizität mit CTCAE-Grad ≥ 2, die mit einer früheren Therapie für NF1-PN verbunden sind (außer Haarveränderungen wie Alopezie oder Haaraufhellung)
10. Teilnehmer, die zuvor mit einem MEKi (einschließlich Selumetinib) behandelt wurden und eine Krankheitsprogression oder aufgrund von Toxizität hatten, haben entweder die Behandlung abgebrochen und/oder benötigten eine Dosisreduktion.
11. Eine unzureichende hämatologische Funktion haben, definiert als: Eine absolute Neutrophilenzahl < 1500/μl oder Hämoglobin < 9 g/dl oder Blutplättchen < 100.000/μl oder Hatte eine Transfusion (von roten Blutkörperchen oder anderen Blutprodukten) innerhalb der 28 Tage vor Studieneintritt (Datum der ICF-Unterschrift).
12. eine IMP- oder andere systemische NF1-PN-Zielbehandlung (einschließlich MEKi) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder innerhalb eines Zeitraums erhalten haben oder erhalten, in dem die IMP- oder systemische PN-Zielbehandlung nicht von der freigegeben wurde Körper (z. B. ein Zeitraum von 5 „Halbwertszeiten“), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
13. Hat in den 6 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine Strahlentherapie oder eine vorherige Strahlentherapie erhalten, die auf den Ziel- oder Nicht-Ziel-PN gerichtet ist.
14. Einnahme von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Inhibitoren der CYP3A4- und CYP2C19-Enzyme oder Induktoren des CYP3A4-Enzyms sind, es sei denn, solche Produkte können mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis sicher abgesetzt werden Medikation studieren.
15. Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen und/oder Kontraindikation für MRT-Untersuchungen. Prothesen oder orthopädische oder Zahnspangen, die die volumetrische Analyse des Ziel-PN im MRT stören würden.