Eine Studie mit Lenvatinib (E7080) bei Radiojod (131 I)-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkrebs in China

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden differenzierten Schilddrüsenkrebs (DTC)-Subtypen haben:

   A. Papillärer Schilddrüsenkrebs (PTC) i. Follikuläre Variante ii. Varianten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf große Zellen, Säulenzellen, kribriform-moruläre, solide, oxyphile, Warthin-ähnliche, trabekuläre, Tumore mit nodulärer Fasziitis-ähnlichem Stroma, Hürthle-Zell-Variante des papillären Karzinoms, schlecht differenziert) b. Follikulärer Schilddrüsenkrebs (FTC) i. Hürthle-Zelle ii. Zelle löschen iii. Insular

2. Messbare Erkrankung, die die folgenden Kriterien erfüllt und durch zentrale Röntgenkontrolle bestätigt wurde:

   1. Mindestens 1 Läsion von ≥ 1,0 Zentimeter (cm) im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder ≥ 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse für einen Lymphknoten, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) seriell messbar ist 1.1 mittels Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT). Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von ≥ 1,5 cm haben.
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenz (RF)-Ablation unterzogen wurden, müssen Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen (erhebliche Größenzunahme von ≥ 20 %), um als Zielläsion betrachtet zu werden.
3. Die Teilnehmer müssen Beweise für das Fortschreiten der Krankheit vorlegen, indem sie (a) einen Scan beim Screening und (b) einen historischen Scan, der innerhalb von 12 Monaten vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durchgeführt wurde, gemäß RECIST 1.1 vergleichen, bewertet und bestätigt durch eine zentrale radiologische Überprüfung von CT- und/oder MRT-Scans.

4. Die Teilnehmer dürfen nicht für eine mögliche kurative Operation in Frage kommen und müssen Radiojod (131 I)-refraktär / resistent sein, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

   1. Eine oder mehrere messbare Läsionen, die bei keinem Radiojodscan eine Jodaufnahme zeigen
   2. Eine oder mehrere messbare Läsionen, die innerhalb von 12 Monaten nach der 131 I-Therapie nach RECIST 1.1 fortgeschritten sind, trotz nachgewiesener Radiojod-Avidität zum Zeitpunkt dieser Behandlung durch Scans vor oder nach der Behandlung.
   3. Kumulative Aktivität von 131 I von > 600 Millicurie (mCi) oder 22 Gigabecquerel (GBq), wobei die letzte Dosis mindestens 6 Monate vor Studienbeginn verabreicht wurde
5. Die Teilnehmer haben möglicherweise 0 oder 1 vorherige zielgerichtete Therapie gegen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor/vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGF/VEGFR) erhalten (z. B. Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib usw.). Jeder der gegen VEGF/VEGFR gerichteten Wirkstoffe wird einzeln gezählt, unabhängig von der Dauer seiner Verabreichung.
6. Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen, die eine Ganzhirnstrahlentherapie, eine stereotaktische Radiochirurgie oder eine vollständige chirurgische Resektion abgeschlossen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie einen Monat lang klinisch stabil, asymptomatisch und ohne Steroide geblieben sind.
7. Die Teilnehmer müssen eine Thyroxin-Suppressionstherapie erhalten und das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) sollte ≤ 0,1 Millieinheiten/Liter (mU/L) sein (≤ 0,5 mU/L, wenn Sicherheitsbedenken bestehen).
8. Alle chemotherapie- oder strahlenbedingten Toxizitäten müssen auf einen Schweregrad < Grad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0) abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie und Unfruchtbarkeit.
9. Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–2 haben.
10. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP ≤ 150/90 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 / Tag 1

11. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance

    ≥ 30 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault

12. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 pro Kubikmeter (mm3) (≥ 1,5 × 10^3/Mikroliter [μl])
    2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 10^9/Liter [l])
    3. Hämoglobin ≥ 9,0 Gramm pro Deziliter (g/dL)
13. Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

14. Ausreichende Leberfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom
    2. Alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat).
15. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
16. Frauen dürfen beim Screening oder bei Studienbeginn nicht stillen oder schwanger sein (wie durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin [hCG] mit einer Mindestsensitivität von 25 Internationalen Einheiten pro Liter (IE/L) oder äquivalenten hCG-Einheiten belegt). Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.
17. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Eileiterunterbindung, total Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung).
18. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (z mit Spermizid], ein kontrazeptives Implantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn sie derzeit abstinent ist, muss die Teilnehmerin zustimmen, eine Doppelbarrierenmethode wie oben beschrieben anzuwenden, wenn sie während des Studienzeitraums oder für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Einnahme eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels erhalten haben und müssen dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin anwenden.
19. Männliche Teilnehmer müssen sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben (bestätigte Azoospermie) oder sie und ihre Partnerinnen müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (dh nicht gebärfähig sein oder während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren). Personen mit Partnern, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen außerdem eine zusätzliche zugelassene Verhütungsmethode anwenden, wie zuvor beschrieben.
20. Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Anaplastisches oder medulläres Karzinom der Schilddrüse
2. Zwei oder mehr vorherige zielgerichtete VEGF/VEGFR-Therapien oder eine laufende Behandlung für 131 I-refraktäres DTC außer TSH-unterdrückender Schilddrüsenhormontherapie
3. Vorbehandlung mit Lenvatinib
4. Teilnehmer, die innerhalb von 21 Tagen eine Krebsbehandlung (einschließlich chinesischer Kräutermedizin zur Behandlung von Tumoren) oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten haben. Dies gilt nicht für die Anwendung einer TSH-suppressiven Schilddrüsenhormontherapie.
5. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
6. Teilnehmer mit > 1 + Proteinurie bei Urinteststreifen (Teilnehmer mit Urinprotein < 1 g/24 Stunde (h) sind teilnahmeberechtigt).
7. Gastrointestinale Malabsorption oder jede andere Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte
8. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von (a) dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, (b) instabiler Angina pectoris, (c) Myokardinfarkt, (d) Schlaganfall oder (e) Herzrhythmusstörung verbunden mit Beeinträchtigung innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Verlängerung des korrigierten Q-Zacken- und T-Zacken-(QTc)-Intervalls auf > 480 Millisekunden (ms)
10. Blutungen oder thrombotische Störungen (Die Behandlung mit niedermolekularem Heparin [LMWH] ist erlaubt.)
11. Röntgennachweis einer größeren Blutgefäßinvasion/-infiltration
12. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
13. Aktive Infektion (jede Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert)
14. Aktive Malignität (außer DTC oder definitiv behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase) innerhalb der letzten 24 Monate
15. Bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (oder einem der Hilfsstoffe)
16. Jeder medizinische oder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen würde
17. Frauen, die schwanger sind oder stillen