Un ensayo de lenvatinib (E7080) en cáncer de tiroides diferenciado refractario con yodo radiactivo (131 I) en China

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de uno de los siguientes subtipos de cáncer de tiroides diferenciado (DTC):

   a. Cáncer papilar de tiroides (PTC) i. variante folicular ii. Variantes (incluidas, entre otras, células altas, células cilíndricas, cribiformes-morulares, sólidas, oxífilas, similares a las de Warthin, trabeculares, tumor con estroma similar a la fascitis nodular, variante de células de Hürthle del carcinoma papilar, pobremente diferenciado) b. Cáncer folicular de tiroides (FTC) i. Célula de Hürthle ii. Borrar celda iii. Insular

2. Enfermedad medible que cumple los siguientes criterios y confirmada por revisión radiográfica central:

   1. Al menos 1 lesión de ≥ 1,0 centímetro (cm) en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o ≥ 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que se puede medir en serie de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 mediante tomografía computarizada/imágenes por resonancia magnética (CT/MRI). Si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor de ≥ 1,5 cm.
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva (aumento sustancial del tamaño de ≥ 20 %) para ser consideradas una lesión diana.
3. Los participantes deben mostrar evidencia de progresión de la enfermedad comparando (a) la exploración en la detección y (b) la exploración histórica obtenida dentro de los 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, según RECIST 1.1 evaluado y confirmado por revisión radiográfica central de tomografías computarizadas y/o resonancias magnéticas.

4. Los participantes no deben ser elegibles para una posible cirugía curativa y deben ser refractarios/resistentes al yodo radioactivo (131 I), según lo definido por al menos uno de los siguientes:

   1. Una o más lesiones medibles que no muestran captación de yodo en ninguna gammagrafía con yodo radiactivo
   2. Una o más lesiones medibles que han progresado según RECIST 1.1 dentro de los 12 meses posteriores a la terapia con 131 I, a pesar de la demostración de avidez de yodo radiactivo en el momento de ese tratamiento mediante exploración previa o posterior al tratamiento.
   3. Actividad acumulada de 131 I de > 600 milicurios (mCi) o 22 gigabecquerelios (GBq), con la última dosis administrada al menos 6 meses antes del ingreso al estudio
5. Los participantes pueden haber recibido 0 o 1 tratamiento previo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF/VEGFR) (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, pazopanib, etc.). Cada uno de los agentes dirigidos a VEGF/VEGFR se contará individualmente, independientemente de la duración de su administración.
6. Los participantes con metástasis cerebrales conocidas que hayan completado la radioterapia total del cerebro, la radiocirugía estereotáctica o la resección quirúrgica completa serán elegibles si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin esteroides durante un mes.
7. Los participantes deben recibir terapia de supresión de tiroxina y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) debe ser ≤ 0,1 miliunidades/litro (mU/L) (≤ 0,5 mU/L si existe un problema de seguridad).
8. Todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia o la radiación deben haberse resuelto a < Grado 2 de gravedad según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v 4.0), excepto la alopecia y la infertilidad.
9. Los participantes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2.
10. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP ≤ 150/90 milímetros de mercurio (mm Hg) en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al Ciclo 1/Día 1

11. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado

    ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault

12. Función adecuada de la médula ósea:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 por metro cúbico (mm3) (≥ 1,5 × 10^3/microlitro [μL])
    2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 10^9/ litro [L])
    3. Hemoglobina ≥ 9,0 gramos por decilitro (g/dL)
13. Función adecuada de coagulación de la sangre como lo demuestra un índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5

14. Función hepática adecuada:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), excepto en hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert
    2. Fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN si el participante tiene metástasis hepáticas).
15. Hombres o mujeres de edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
16. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 unidades internacionales por litro (UI/L) o unidades equivalentes de hCG). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, total histerectomía u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación).
18. Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (por ejemplo, abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente está en abstinencia, la participante debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período de estudio o durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
19. Los participantes masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y sus parejas femeninas deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no estar en edad fértil o practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio). Aquellos con parejas que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método anticonceptivo aprobado adicional, como se describió anteriormente.
20. Acuerdo voluntario para proporcionar consentimiento informado por escrito y la voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma anaplásico o medular de tiroides
2. Dos o más terapias previas dirigidas a VEGF/VEGFR o cualquier tratamiento en curso para el DTC refractario al 131 I que no sea la terapia con hormona tiroidea supresora de TSH
3. Tratamiento previo con lenvatinib
4. Participantes que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer (incluida la medicina herbal china especificada para el tratamiento del tumor) dentro de los 21 días o cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Esto no se aplica al uso de la terapia con hormona tiroidea supresora de TSH.
5. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
6. Participantes que tengan > 1 + proteinuria en la prueba de orina con tira reactiva (Serán elegibles los participantes con proteína en la orina < 1 g/24 hora (h)).
7. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la absorción de lenvatinib
8. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de (a) insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), (b) angina inestable, (c) infarto de miocardio, (d) accidente cerebrovascular o (e) arritmia cardíaca asociada con deterioro dentro de los 6 meses de la primera dosis del fármaco del estudio
9. Prolongación del intervalo corregido de onda Q y onda T (QTc) a > 480 milisegundos (ms)
10. Trastornos hemorrágicos o trombóticos (se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular [HBPM]).
11. Evidencia radiográfica de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes
12. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
13. Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento sistémico)
14. Neoplasia maligna activa (excepto DTC o carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado definitivamente, o carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga) en los últimos 24 meses
15. Intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (o a alguno de los excipientes)
16. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación en un ensayo clínico.
17. Mujeres que están embarazadas o amamantando