Adoptive TReg-Zelle zur Unterdrückung von aGVHD nach UCB-HSCT bei Häm-Malignitäten

Einschlusskriterien:

• Muss ≥ 18, aber < 70 Jahre alt sein und keinen passenden 7/8- oder 8/8-Geschwisterspender haben – Patienten ≥ 70 und ≤ 75 Jahre alt können berechtigt sein, wenn sie einen Komorbiditätswert ≤ 2 haben (http:/ /www.qxmd.com/calculate-online/hematology/hct-ci)
• Die UCB-Einheit(en), aus denen das Transplantat besteht, werden gemäß dem aktuellen Auswahlalgorithmus für Nabelschnurbluttransplantate der University of Minnesota ausgewählt und eine zusätzliche Nabelschnurbluteinheit soll als Quelle für die Herstellung des Treg-Produkts verwendet werden. Diese UCB-Einheit muss bei 4-6/6 auf den Patienten abgestimmt sein, wobei HLA-A, B auf Antigenebene und DRB1 auf Allelebene berücksichtigt werden
• Akute Leukämien: Müssen morphologisch in Remission sein. Auch ein kleiner Prozentsatz an Blasten, der nicht eindeutig zwischen Markregeneration und frühem Rückfall ist, ist akzeptabel, vorausgesetzt, es gibt keine assoziierten zytogenetischen Marker, die mit einem Rückfall vereinbar sind. Vollständige Definitionen finden Sie in Abschnitt 5.2.
• Burkitt-Lymphom in CR2 oder nachfolgender CR
• Maligne Erkrankungen natürlicher Killerzellen
• Chronische myeloische Leukämie: alle Arten außer refraktärer Explosionskrise. Bei Patienten in der chronischen Phase müssen mindestens zwei verschiedene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) versagt haben oder alle verfügbaren TKIs nicht vertragen haben oder eine T315I-Mutation aufweisen.
• Myelodysplastisches Syndrom: IPSS INT-2 oder hohes Risiko; R-IPSS hoch oder sehr hoch; WHO-Klassifizierung: RAEB-1, RAEB-2; Schwere Zytopenien: ANC < 0,8, Anämie oder Thrombozytopenie, die eine Transfusion erfordern; Schlechte oder sehr schlechte Risikozytogenetik basierend auf IPSS- oder R-IPSS-Definitionen; therapiebezogenes MDS. Blasten müssen < 5 %, vorzugsweise < 20 % Blasten nach Morphologie nach Knochenmarkaspiratmorphologie sein. Bei ≥ 5 % Blasten kann eine Chemotherapie zur Zytoreduktion auf < 5 % Blasten vor der Transplantation in Betracht gezogen werden.
• Chronische myeloische Neoplasien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CMML mit Blasten, müssen etwa 5 % Blasten, vorzugsweise < 20 % Blasten, nach Morphologie des Knochenmarks aspiratieren. Bei ≥5 % Blasten kann eine Chemotherapie zur Zytoreduktion auf <5 % Blasten vor der Transplantation in Betracht gezogen werden.
• Großzelliges Lymphom, Hodgkin-Lymphom und Multiples Myelom mit chemotherapieempfindlicher Erkrankung, die versagt hat, oder Patienten, die für eine autologe Transplantation nicht in Frage kommen.
• Chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom (CLL/SLL), Marginalzonen-B-Zell-Lymphom, follikuläres Lymphom, die innerhalb von 12 Monaten nach Erreichen einer teilweisen oder vollständigen Remission fortgeschritten sind. Anspruchsberechtigt sind Patienten, deren Remissionen länger als 12 Monate andauerten, nachdem sie mindestens zwei vorherige Therapien erhalten hatten. Bei Patienten mit Bulky-Erkrankung sollte vor der Transplantation eine Debulking-Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Patienten mit refraktärer Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, es handelt sich um eine ausgedehnte Erkrankung und eine geschätzte Tumorverdoppelungszeit von weniger als einem Monat.
• Lymphoplasmazytisches Lymphom, Mantelzell-Lymphom und prolymphozytäre Leukämie sind nach der Ersttherapie förderfähig, wenn sie auf eine Chemotherapie ansprechen.
• Die Patienten müssen sich ≤ 12 Monate vor der Transplantation in dieser Studie einer autologen Transplantation unterzogen haben oder innerhalb von 3 Monaten nach der präparativen Behandlung eine Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen oder einer immunsuppressiven Chemotherapie erhalten haben.

Leistungsstatus, Organfunktion, Verwendung von Verhütungsmitteln

• Karnofsky-Score ≥ 70 % (Anhang II)

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen (30 Tage für Herz und Lunge) nach der Registrierung während der Studie, definiert als:

  • Nieren: Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl, für Patienten mit einem Kreatininwert > 1,2 mg/dl oder einer Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 40 ml/min/1,73 m2 ist erforderlich
  • ALT, AST und alkalische Phosphatase ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin ≤ 2,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Hämolyse
  • Lungenfunktion: DLCO, FEV1, FVC ≥ 40 % des Solls und kein O2-Bedarf.
  • Herz: Keine dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Arrhythmie und keine linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 %.
• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung zustimmen.
• Freiwillige schriftliche Einwilligung

Ausschlusskriterien:

• Unbehandelte aktive Infektion
• Vorgeschichte einer HIV-Infektion
• Schwanger oder stillend. Die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe können für den Fötus teratogen sein und es liegen keine Informationen über die Ausscheidung der Wirkstoffe in die Muttermilch vor. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine Blut- oder Urinuntersuchung durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen
• Vorherige allogene Transplantation
• Weniger als 3 Monate nach der myeloablativen Konditionierung für eine autologe Transplantation (falls zutreffend)
• Der Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung durch bildgebende Verfahren oder Biopsie – anhaltende PET-Aktivität, auch wenn sie möglicherweise mit einem Lymphom in Zusammenhang steht, ist kein Ausschlusskriterium, solange keine CT-Veränderungen vorliegen, die auf eine Progression hinweisen.
• CML in der Explosionskrise
• Großzelliges Lymphom, Mantelzell-Lymphom und Morbus Hodgkin, die unter Salvage-Therapie fortschreiten.
• Aktive bösartige Erkrankung des Zentralnervensystems