Impatto di Ribociclib sul carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha un cancro del cavo orale, un cancro dell'orofaringe negativo per HPV o un cancro della laringe suscettibile di resezione chirurgica per intento curativo.
2. La resezione chirurgica deve essere parte del loro trattamento standard per la gestione del cancro SCCHN.
3. Il paziente deve disporre di tessuto d'archivio e deve acconsentire a fornire tessuto d'archivio pre-trattamento.
4. Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
5. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
6. I pazienti con coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) devono avere un tumore del SNC clinicamente stabile al momento dello screening e non devono ricevere steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per le metastasi cerebrali.

7. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
   • Piastrine ≥100 × 109/L
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio secondo le linee guida del protocollo
   • EUR ≤1,5
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o clearance della creatinina ≥50 ml/min
   • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST <5 x ULN
   • Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

8. ECG standard, triplicato a 12 derivazioni con i seguenti parametri (definiti come media degli ECG triplicati):

   • Intervallo QTcF allo screening <450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia)
   • Frequenza cardiaca a riposo 50-90 bpm
9. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare mezzi adeguati per prevenire la gravidanza
10. Gli uomini dovrebbero essere sterili o accettare di non mettere incinta una donna

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con nota ipersensibilità a ribociclib o classe di agenti simili.
2. - Pazienti con tumore maligno concomitante che richiede un trattamento attivo o tumore maligno entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose o del carcinoma cutaneo non melanomatoso.
3. Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
4. Pazienti con storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
5. Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).

6. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:

   • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentata
   • Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
   • Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca, ad es. ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anomalie della conduzione, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, Mobitz tipo II e blocco AV di terzo grado) entro 12 mesi dallo screening
   • Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo
   • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
   • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
   • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia)
   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg allo screening
   • Bradicardia (frequenza cardiaca <50 a riposo), all'ECG o al polso, allo screening

7. Pazienti che ricevono uno dei seguenti farmaci che non possono essere interrotti 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere Appendice II, Tabella 1 per i dettagli):

   1. Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
   2. Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
   3. Che hanno un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta, preparati erboristici/farmaci, integratori alimentari.
8. Pazienti che hanno ricevuto o hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
9. Pazienti che ricevono warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumadina per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
10. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥25% del midollo osseo (Ellis, 1961) è stato irradiato.
11. Paziente che ha avuto un precedente trattamento per tumore maligno del cavo orale in corso, ad eccezione della biopsia per scopi diagnostici.
12. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
13. Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità dovute a precedenti terapie antitumorali per un tumore maligno diverso da NCI-CTCAE versione 4.03 Grado ≤1 (Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia e neuropatia di grado ≤ 2 possono entrare nello studio).
14. Paziente con punteggio Child-Pugh B o C.
15. Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso.
16. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.