Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Entinostat auf Midazolam bei gesunden erwachsenen Probanden

Einschlusskriterien:

1. 1. Gesunder Erwachsener, männlich oder weiblich (nur nicht gebärfähiges Potenzial), 19-55 Jahre alt, einschließlich, beim Screening.
2. Kontinuierlicher Nichtraucher, der mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie keine nikotinhaltigen Produkte verwendet hat.
3. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,5 und ≤ 32 kg/m2 beim Screening.
4. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anamnese, körperliche Untersuchung, Laborprofile, Vitalfunktionen oder EKGs, wie vom PI oder Beauftragten angenommen. Leberfunktionstests (Serum-Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase [ALP]) und Serum-Bilirubin (gesamt und direkt) müssen beim Screening für die Aufnahme ≤ der oberen Normgrenze sein. Blutplättchen, Hämoglobin und Hämatokrit müssen beim Screening auf Aufnahme ≥ als die untere Grenze des Normalwerts sein.

5. Für eine Frau im gebärfähigen Alter: muss sich mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis einem der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen haben und über offizielle Unterlagen verfügen:

   • hysteroskopische Sterilisation;
   • bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie;
   • Hysterektomie;
   • bilaterale Ovarektomie; oder mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis postmenopausal mit Amenorrhoe und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Einklang mit dem postmenopausalen Status gemäß PI oder Urteil des Bevollmächtigten sein.
6. Ein männlicher Proband ohne Vasektomie muss zustimmen, während der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom mit Spermizid zu verwenden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten. (Für einen vasektomierten Mann sind keine Einschränkungen erforderlich, vorausgesetzt, seine Vasektomie wurde 4 Monate oder länger vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt. Ein Mann, der weniger als 4 Monate vor der ersten Dosis der Studie vasektomiert wurde, muss die gleichen Einschränkungen befolgen wie ein nicht vasektomierter Mann).
7. Wenn männlich, muss zustimmen, ab der ersten Dosis bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
8. Versteht die Studienverfahren in der Einverständniserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs geistig oder rechtlich behindert oder hat erhebliche emotionale Probleme oder wird während der Durchführung der Studie erwartet.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder einer Krankheit nach Meinung des PI oder des Beauftragten.
3. Vorgeschichte einer Krankheit, die nach Meinung des PI oder des Beauftragten die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder ein zusätzliches Risiko für den Probanden durch seine Teilnahme an der Studie darstellt.
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre vor der ersten Dosis.
5. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf Entinostat oder Arzneimittel mit einer Benzamidstruktur (z. B. Tiaprid, Remoxiprid, Clebroprid), Midazolam, verwandte Verbindungen oder inaktive Inhaltsstoffe.

6. Anamnese oder Vorhandensein eines der folgenden Ereignisse, die nach Ansicht des PI oder des Bevollmächtigten als klinisch signifikant erachtet werden:

   • Krebs (Person mit Krebs in der Vorgeschichte, die sich in vollständiger Remission befindet und seit mindestens 5 Jahren keine Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie/Zervixkarzinom in situ oder Melanom in situ oberflächliche Hautläsionen, die erfolgreich entfernt wurden nicht ausschließend sein);
   • Herz-Kreislauf-Erkrankungen;
   • Akute oder chronische GI-Erkrankungen (z. B. gastroösophageale Refluxkrankheit, Magengeschwür, Colitis, Magenbypass oder Ähnliches), die die Arzneimitteltoleranz oder -absorption beeinträchtigen würden.
   • Atemwegserkrankung.
7. Nachweis einer aktiven Infektion oder fieberhaften Erkrankung (z. B. GI, bronchopulmonal oder urinär) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
8. Klinisch signifikante Infektion innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung, wie vom PI oder Beauftragten festgestellt.
9. Positive Urin-Drogen- oder Alkoholergebnisse beim Screening oder beim Check-in.
10. Positives Cotinin im Urin beim Screening.
11. Positive Ergebnisse beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter.
13. Weibliche Probanden mit einem positiven Schwangerschaftstest oder stillenden.
14. Der Blutdruck im Sitzen liegt beim Screening unter 90/40 mmHg oder über 140/90 mmHg.
15. Die Herzfrequenz im Sitzen liegt beim Screening unter 40 bpm oder über 99 bpm.
16. Das QTcB-Intervall ist > 460 ms oder es liegen EKG-Befunde vor, die vom PI oder einem Beauftragten beim Screening als anormal mit klinischer Bedeutung eingestuft wurden
17. Geschätzte Kreatinin-Clearance < 90 ml/min beim Screening.

18. Kann die Verwendung von Folgendem nicht unterlassen oder voraussehen:

    • Jedes Medikament, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente (einschließlich pflanzlicher Produkte oder Vitaminpräparate), beginnend 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie. Paracetamol (bis zu 2 g pro 24 Stunden) kann während der Studie erlaubt sein; Acetaminophen wird jedoch 4 Stunden vor und nach der Einnahme nicht verabreicht. Schilddrüsenhormon-Ersatzmedikation kann zugelassen werden, wenn der Proband in den letzten 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments dieselbe stabile Dosis eingenommen hat.
    • Alle Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie signifikante Induktoren von CYP-Enzymen und/oder P gp sind, einschließlich Johanniskraut, für 28 Tage vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie. Geeignete Quellen werden vom PI oder Beauftragten konsultiert, um das Fehlen einer PK/Pharmakodynamik-Wechselwirkung mit dem Studienmedikament zu bestätigen.
19. Hat nach Ansicht des PI oder des Beauftragten innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie eine Diät eingenommen, die mit der Studiendiät nicht vereinbar ist.
20. Blutspende oder signifikanter Blutverlust innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis.
21. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
22. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Das 28-Tage-Fenster wird vom Datum der letzten Blutentnahme oder Dosierung, je nachdem, was später liegt, in der vorherigen Studie bis zum Tag 1 von Periode 1 der aktuellen Studie abgeleitet.