Een onderzoek naar de effecten van entinostat op midazolam bij gezonde volwassen proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. 1. Gezond, volwassen, man of vrouw (alleen van niet-vruchtbare leeftijd), 19-55 jaar oud, inclusief, bij screening.
2. Continue niet-roker die gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens het onderzoek geen nicotinebevattende producten heeft gebruikt.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,5 en ≤ 32 kg/m2 bij screening.
4. Medisch gezond zonder klinisch significante medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumprofielen, vitale functies of ECG's, zoals beoordeeld door de PI of aangewezen persoon. Leverfunctietesten (serumalanineaminotransferase [ALT], aspartaataminotransferase [AST], alkalische fosfatase [ALP]) en serumbilirubine (totaal en direct) moeten ≤ de bovengrens van normaal zijn bij screening voor opname. Bloedplaatjes, hemoglobine en hematocriet moeten ≥ dan de ondergrens van normaal zijn bij screening voor opname.

5. Voor een vrouw die niet zwanger kan worden: moet een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan en officiële documentatie hebben, ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis:

   • hysteroscopische sterilisatie;
   • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
   • hysterectomie;
   • bilaterale ovariëctomie; of postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) die consistent zijn met de postmenopauzale status volgens het oordeel van de PI of de aangewezen persoon.
6. Een mannelijke proefpersoon zonder vasectomie moet akkoord gaan met het gebruik van een condoom met zaaddodend middel of zich onthouden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Er zijn geen beperkingen vereist voor een man die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat zijn vasectomie 4 maanden of langer voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is uitgevoerd. Een man die minder dan 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek een vasectomie heeft ondergaan, moet dezelfde beperkingen volgen als een niet-gevasectomeerde man).
7. Als man, moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste dosis tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Begrijpt de onderzoeksprocedures in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en is bereid en in staat om het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon is geestelijk of juridisch gehandicapt of heeft aanzienlijke emotionele problemen op het moment van het screeningsbezoek of wordt verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de PI of aangewezen persoon.
3. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen door hun deelname aan het onderzoek.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis.
5. Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op entinostat of geneesmiddelen met een benzamidestructuur (bijv. tiapride, remoxipride, clebropride), midazolam, verwante verbindingen of inactieve ingrediënten.

6. Geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende zaken die naar de mening van de PI of aangewezen persoon klinisch significant worden geacht:

   • Kanker (patiënt met een voorgeschiedenis van kanker die in volledige remissie is en gedurende ten minste 5 jaar geen behandeling nodig heeft, met uitzondering van basaalcelcarcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie/cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ oppervlakkige huidlaesies die met succes zijn verwijderd, niet exclusief zijn);
   • Cardiovasculaire aandoeningen;
   • Acute of chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. gastro-oesofageale refluxziekte, maagzweer, colitis, gastric bypass of gelijkwaardig) die de tolerantie of absorptie van het geneesmiddel zouden verstoren.
   • Ziekte van de luchtwegen.
7. Bewijs van actieve infectie of koortsachtige ziekte (bijv. GI, bronchopulmonaal of urinair) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Klinisch significante infectie binnen 3 maanden voorafgaand aan dosering zoals bepaald door de PI of aangewezen persoon.
9. Positieve drugs- of alcoholresultaten in de urine bij screening of inchecken.
10. Positieve urine-cotinine bij screening.
11. Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV).
12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd.
13. Vrouwelijke proefpersonen met een positieve zwangerschapstest of borstvoeding.
14. Zittende bloeddruk is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 140/90 mmHg bij screening.
15. Zittende hartslag is lager dan 40 slagen per minuut of hoger dan 99 slagen per minuut bij screening.
16. QTcB-interval is >460 msec of ECG-bevindingen worden door de PI of aangewezen persoon bij de screening als abnormaal met klinische significantie beschouwd
17. Geschatte creatinineklaring <90 ml/min bij screening.

18. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

    • Elk medicijn, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen (inclusief kruidenproducten of vitaminesupplementen) vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de hele studie. Paracetamol (tot 2 g per periode van 24 uur) kan tijdens het onderzoek worden toegestaan; paracetamol wordt echter 4 uur voor en na de dosering niet toegediend. Schildklierhormoon vervangende medicatie kan worden toegestaan ​​als de proefpersoon gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel dezelfde stabiele dosis heeft gekregen.
    • Alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante inductoren zijn van CYP-enzymen en/of P-gp, inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens het onderzoek. Geschikte bronnen zullen worden geraadpleegd door de PI of aangewezen persoon om het gebrek aan PK/farmacodynamische interactie met het onderzoeksgeneesmiddel te bevestigen.
19. Heeft een dieet gevolgd dat onverenigbaar is met het studiedieet, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, binnen de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende het hele onderzoek.
20. Donatie van bloed of aanzienlijk bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
21. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
22. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Het tijdsbestek van 28 dagen wordt afgeleid van de datum van de laatste bloedafname of -dosering, afhankelijk van wat later is, in het vorige onderzoek tot dag 1 van periode 1 van het huidige onderzoek.