Das dritte Intensivpaket mit Blutdrucksenkung bei akuter Hirnblutung (INTERACT3)

Ziele: Bestimmung der Wirksamkeit eines zielgerichteten Behandlungspakets aus aktivem Management mit frühzeitiger physiologischer Kontrolle (intensive Senkung des Blutdrucks [BD], glykämische Kontrolle, frühzeitige Behandlung von Fieber und schnelle Aufhebung der Antikoagulation) im Vergleich zum üblichen Behandlungsstandard, auf das funktionelle Ergebnis (definiert durch eine Verschiebung der Werte auf der modifizierten Rankin-Skala [mRS] bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung (ICH).

Studiendesign: Ein internationales, multizentrisches, Cluster-randomisiertes klinisches Studiendesign mit abgestuftem Keil umfasst die Implementierung eines von Leitlinien empfohlenen Interventionspakets, das bei Patienten mit ICB als Teil der Routineversorgung angewendet wird. Patienten werden nur dann ausgeschlossen, wenn sie sich weigern, Angaben zu ihrem Management zu machen und/oder an den Nachsorgeverfahren teilzunehmen.

Einschlusskriterien für Studienorte: Organisierte Systeme der akuten Schlaganfallversorgung; keine etablierten umfassenden Protokolle für die Behandlung von Patienten mit ICB; geeigneter Standort, Infrastruktur und Bereitschaft zur Teilnahme an klinischer Forschung; großes Volumen an ICH-Patienten (ca. 100 pro Jahr). Die Krankenhäuser werden vor ihrer Aktivierung und dem Beginn der Intervention geschult. Die Datensammlung zu Studienbeginn, Tag 1, Entlassung/Tag 7 und 6 Monate (Ende der Nachsorge) wird über eine Webdatenbank erfasst. Die randomisierte Zuordnung der Intervention wird von einem Statistiker vorgenommen, der nicht anderweitig an der Studie beteiligt ist, gemäß einem statistischen Programm, das nach dem Land des Zentrums stratifiziert ist.

Prozessevaluation: Es wurden gemischte Methoden verwendet, um zu untersuchen, wie das Pflegepaket, eine komplexe Intervention, implementiert wird, und um die Perspektiven der Kliniker zu verstehen. Parallel zur Studienimplementierung wird eine prospektive Prozessevaluation durchgeführt. Interventionstreue, Reichweite, Dosis, Anpassung, Durchführbarkeit und Angemessenheit des zielgerichteten Behandlungspakets werden im Rahmen der Studie evaluiert.

Ökonomische Bewertung: Aus der Perspektive jedes Gesundheitssystems wird eine länderübergreifende wirtschaftliche Bewertung innerhalb der Studie durchgeführt. Die Kosten für die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung, die beim ersten Krankenhausbesuch anfallen, werden anhand von administrativ gesammelten Krankenhausunterlagen geschätzt.

Statistische Überlegungen: Wir rechnen mit der Rekrutierung von mindestens 110 Standorten in einem abgestuften Keildesign, das aus 3 Gruppen und 4 Phasen besteht. Jede Gruppe würde daher etwa 36–37 Standorte umfassen. Wir gehen von einem Interklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) von 0,044 zwischen den Standorten aus, der dem ähnlich ist, der in den Studien INTERACT2 und den kürzlich abgeschlossenen Head Position in Acute Stroke Trial (HeadPoST)-Studien an chinesischen Standorten gefunden wurde. Um einen Behandlungseffekt mit 90 % Aussagekraft und einer zweiseitigen Typ-I-Fehlerrate von 5 % nachzuweisen, müsste jeder Standort durchschnittlich 18 Patienten pro Phase für eine Gesamtstichprobengröße von 7.920 Patienten rekrutieren. Unter der Annahme, dass 5 % der Patienten ein fehlendes Ergebnis haben, müsste jeder Standort durchschnittlich 19 Patienten pro Phase und Standort für eine Gesamtstichprobengröße von 8.360 Patienten ansprechen. Um eine Variabilität bei der Anzahl der an jedem Standort rekrutierten Patienten zu ermöglichen, wobei sehr große Krankenhäuser voraussichtlich bis zu 50 Patienten pro Phase rekrutieren und kleinere Krankenhäuser nur 1 Patienten pro Phase rekrutieren, um ein breites Spektrum von Krankenhäusern mit unterschiedlicher Erfahrung zu ermöglichen und Versorgungssysteme für das Management von ICH. Die Stichprobengröße müsste etwa um den Faktor 1,3 erhöht werden; Dies führt zu einer Stichprobengröße von bis zu 25 Patienten pro Standort und Phase (insgesamt 11.000 Patienten). Unter der Annahme des Worst-Case-Szenarios für die Auswirkung der Variabilität der Clustergröße auf die Leistung würde diese Stichprobengröße immer noch mindestens 80 % Leistung liefern. Diese Stichprobengröße bietet eine Power von 90 %, um einen Behandlungseffekt von 5,6 % absoluter Verbesserung des Anteils der Patienten mit schlechtem Ergebnis (Werte auf der modifizierten Rankin-Skala [mRS] von 3-6) von 55,6 % auf 50 % zu bestimmen. Dies bedeutet auch eine Reduktion des relativen Risikos um 10 % (relatives Risiko von 0,90). Alle Analysen werden auf Patientenebene auf der Grundlage der Behandlungsabsicht in jedem Zentrum unter Verwendung von Generalized Estimating Equations (GEE) oder Random-Effects-Regression durchgeführt, um Clustering zu berücksichtigen.

Ethische Überlegungen: Für das folgende Protokoll wird ein gemischtes Zustimmungsverfahren gemäß den lokalen/nationalen Regeln und Vorschriften vorgeschlagen:

Cluster Guardian Zustimmung oder entsprechende Genehmigung (z. B. unterzeichnet vom General Manager oder Chief Executive des Krankenhauses oder Leiter der Abteilung für Neurologie/Schlaganfall) für das zielgerichtete Behandlungspaket als neues übliches Management für Patienten mit ICB;

Mit einem der folgenden:

(ich). Individuelle Standardeinwilligung zur Erhebung von Daten durch persönliche Beurteilung und Datenextraktion aus Krankenakten während des Krankenhausaufenthalts und der Nachsorge sowie zur Freigabe personalisierter Informationen zu Forschungszwecken, um eine zentralisierte Nachsorge 6 Monate nach der Aufnahme zu ermöglichen, oder (ii). Opt-out/Widerruf der Einwilligung zur Erhebung von Daten durch persönliche Beurteilung und Datenextraktion aus Krankenakten während des Krankenhausaufenthalts und der Nachsorge sowie zur Freigabe personalisierter Informationen zu Forschungszwecken, um eine zentralisierte Nachsorge 90 Tage nach der Aufnahme zu ermöglichen .

Datenverwaltung: Das internetbasierte Datenverwaltungssystem wird vom George Institute for Global Health verwaltet, das über umfassende Erfahrung in der Datenerfassung und -sicherheit klinischer Studien verfügt. Das George Institute verfügt über eine Systemsicherheits-SOP mit digitaler VeriSign-SSL-Zertifizierung und verschlüsselter HTTPS-Verbindung. Nur im Delegationsprotokoll aufgeführte Mitarbeiter erhalten ein eindeutiges individuelles Passwort für den Zugriff auf das internetbasierte Datenverwaltungssystem.

Datenerhebung: CRFs in Papierform werden für Standorte bereitgestellt, die diese für die anfängliche Datenerhebung bevorzugen. Diese Formulare werden als Quelldokument verwendet und müssen vom Ermittler, der das Formular ausfüllt, unterschrieben und datiert werden. Alle computergestützten Formulare werden vom autorisierten Studienpersonal elektronisch signiert (unter Verwendung des eindeutigen Passworts), und alle Änderungen, die nach der Ersteingabe vorgenommen werden, haben einen elektronisch datierten Prüfpfad. Es ist die Anforderung, dass die Erhebung von Daten und die Übermittlung von Informationen für die 90-Tage-Follow-up-Bewertung vom lokalen IRB für jeden Standort genehmigt werden muss.

Zusammenarbeit: Die zentrale internationale Koordination erfolgt durch GI, China, und zusammen mit regionalen Koordinierungszentren, die in Sydney und Santiago, Chile, eingerichtet und angesiedelt sind, wird die Studie von einem internationalen Lenkungsausschuss beaufsichtigt, der sich aus weltweiten Experten in den Bereichen Schlaganfall, neurokritische Versorgung, Neurologie, Geriatrie, kardiovaskuläre Epidemiologie und klinische Studien. Die Prüfärzte der 110 teilnehmenden Krankenhäuser werden administrativ durch eine Struktur verbunden, die darauf ausgelegt ist, die effektive Kommunikation, Zusammenarbeit und Studienüberwachung zu verbessern, indem der Betrieb durch Einhaltung eines gemeinsamen Protokolls aufrechterhalten wird.

Data Safety & Monitoring Board (DSMB): Das DSMB wird die Sicherheit, Ethik und Ergebnisse der Studie überprüfen. Das DSMB unterliegt einer Charta, die seine Verantwortlichkeiten, Verfahren und Vertraulichkeit umreißt.