Eine multizentrische Studie zu VAL-083 bei Patientinnen mit rezidivierendem platinresistentem Eierstockkrebs (REPROVe)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss bereitwillig seine schriftliche Einwilligung erteilen, nachdem er über das zu befolgende Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Vorteile, Nebenwirkungen, Risiken und Beschwerden informiert wurde. (Die Genehmigung dieses Protokolls und der Einverständniserklärung durch das Human Protection Committee ist erforderlich).
2. Muss ≥18 Jahre alt sein.
3. Histologisch bestätigte Erstdiagnose eines Adenokarzinoms des Ovars (AO), ausgenommen klarzelliges, niedriggradiges seröses, muzinöses Adenokarzinom oder Karzinosarkom.
4. Die Probanden müssen mindestens 2 vorherige platinhaltige Therapielinien (z. B. Carboplatin, Oxaliplatin oder Cisplatin) abgeschlossen haben und fehlgeschlagen sein.
5. Die Probanden haben möglicherweise bis zu 2 zusätzliche zytotoxische Regime versagt, die möglicherweise Platin enthalten haben.
6. Die Probanden dürfen nicht mehr als 4 Linien einer vorherigen medikamentösen Therapie erhalten haben.
7. Bei Behandlung mit Bevazicumab sollten die Patienten die Behandlung abgeschlossen haben und fehlgeschlagen sein.
8. Patienten mit BRCA-Mutation (positiv) sollten die Behandlung mit einem PARP-Hemmer abgeschlossen und fehlgeschlagen haben oder für die Behandlung mit einem PARP-Hemmer ungeeignet gewesen sein.
9. Der Patient muss innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der letzten vorherigen platinbasierten Therapie das beste Ansprechen, das Wiederauftreten der Krankheit und das Datum der Progression basierend auf den RECIST v1.1- oder CGIG-Kriterien dokumentiert haben.
10. Formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter archivalischer Tumor, der vom primären oder rezidivierenden Krebs benötigt wird.
11. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 haben und während der Auswaschphase von der vorherigen Therapie stabil gewesen sein.
12. Eine angemessene Erholung von allen kürzlich durchgeführten Operationen ist erforderlich; seit einem kleinen chirurgischen Eingriff muss mindestens 1 Woche vergangen sein; ab dem Zeitpunkt einer größeren Operation müssen mindestens 21 Tage vergangen sein. Muss sich von allen mit der Operation verbundenen Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
13. Mindestens 28 Tage zwischen der Beendigung des Prüfpräparats und der Verabreichung von VAL 083.
14. Muss sich von allen früheren behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

15. Laborwerte wie folgt beim Screening und innerhalb von 3 Tagen nach der geplanten ersten Therapiedosis:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
    2. Hämoglobin (HgB) ≥ 9 g/dl
    3. Thrombozyten ≥ 100.000/μl (> 150.000/μl bei vorheriger Nitroharnstoffbehandlung)
    4. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) (Cockcroft & Gault, 1976)
    5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) müssen < 2 × ULN sein, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 × ULN sein.
    6. Gesamtbilirubin < 1,5 × der institutionelle ULN, es sei denn, der Patient hat eine dokumentierte konjugierte Bilirubinstörung wie das Gilbert-Syndrom. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die ein Serumbilirubin von ≤ 3 × ULN (NCI CTCAE v4.03 Grad 2) aufweisen, können aufgenommen werden.
    7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
16. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) < 450 ms beim Screening-EKG.
17. Keine klinisch signifikante kardiale Reizleitungsstörung beim Screening.
18. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten und für die Nachsorge zugänglich zu sein.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit klarzelligem, niedriggradigem serösem oder muzinösem Adenokarzinom oder Karzinosarkom.
2. Aktuelle Vorgeschichte von Neoplasmen außer der Eingangsdiagnose. Patienten mit früheren Krebserkrankungen, die nur mit lokaler Therapie behandelt und geheilt wurden, können mit Zustimmung des medizinischen Monitors in Betracht gezogen werden.
3. Anhaltende Toxizität ≥ 2. Grades durch vorherige Krebstherapie.
4. Probanden mit abnehmendem ECOG-Leistungsstatus, definiert durch 1 Punkt über einen Zeitraum von 28 Tagen, werden ausgeschlossen.
5. Gleichzeitige schwere, interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile systemische Erkrankungen, einschließlich anhaltender oder aktiver Infektion, unkontrollierter Hypertonie, schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

6. Eine der folgenden Herzerkrankungen:

   1. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie und/oder Stentimplantation bis zu 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit VAL-083
   2. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association bis zu 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit VAL-083
7. Patienten mit bekannter aktiver Lebererkrankung (d. h. Hepatitis B oder C).
8. Probanden, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind und keine stabilen Medikamente einnehmen oder an einer AIDS-bedingten Krankheit leiden.
9. Probanden mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber einem der während der Behandlung und Beurteilung zu verabreichenden Produkte.