Многоцентровое исследование VAL-083 у пациентов с рецидивирующим резистентным к платине раком яичников (REPROVe)

Критерии включения:

1. Пациент должен добровольно дать письменное согласие после того, как будет проинформирован о процедуре, которой необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных преимуществах, побочных эффектах, рисках и дискомфорте. (Требуется утверждение этого протокола и формы согласия комитетом по защите человека).
2. Должно быть ≥18 лет.
3. Гистологически подтвержденный первоначальный диагноз аденокарциномы яичника (АО), за исключением светлоклеточной, низкосортной серозной, муцинозной аденокарциномы или карциносаркомы.
4. Субъекты должны пройти и не пройти как минимум 2 предыдущие линии платиносодержащей терапии (например, карбоплатин, оксалиплатин или цисплатин).
5. Субъекты могли не пройти до 2 дополнительных цитотоксических схем, которые могли включать платину.
6. Субъекты должны были пройти не более 4 линий предшествующей лекарственной терапии.
7. При лечении бевазикумабом субъекты должны были завершить лечение и не получить его.
8. Субъекты с мутацией BRCA (положительные) должны были пройти курс лечения ингибитором PARP, но не получить его, или не иметь права на лечение ингибитором PARP.
9. У пациента должен быть задокументирован лучший ответ, рецидив заболевания и дата прогрессирования на основании критериев RECIST v1.1 или CGIG в течение 6 месяцев с начала последней предшествующей терапии на основе препаратов платины.
10. Фиксированная формалином, залитая парафином архивная опухоль, доступная из первичного или рецидивного рака.
11. Субъекты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 и быть стабильными в течение периода вымывания после предшествующей терапии.
12. Требуется адекватное восстановление после всех недавних операций; с момента проведения малой операции должно пройти не менее 1 недели; с момента серьезной операции должен пройти не менее 21 дня. Должен восстановиться после всех связанных с хирургическим вмешательством токсических явлений до степени 1 или ниже.
13. Минимум 28 дней между прекращением приема исследуемого препарата и введением VAL 083.
14. Должен восстановиться после всех токсических явлений, связанных с предшествующим лечением, до степени 1 или ниже.

15. Лабораторные показатели при скрининге и в течение 3 дней после запланированной первой дозы терапии:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
    2. Гемоглобин (HgB) ≥ 9 г/дл
    3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (> 150 000/мкл, если ранее вводили нитрозомочевину)
    4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина > 60 мл/мин (измерено или рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) (Cockcroft & Gault, 1976)
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть < 2 × ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤ 5 × ВГН.
    6. Общий билирубин < 1,5 × ВГН учреждения, если у пациента не документировано нарушение конъюгированного билирубина, такое как синдром Жильбера. Могут быть зачислены субъекты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН (NCI CTCAE v4.03 Grade 2).
    7. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
16. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) < 450 мс на скрининговой ЭКГ.
17. Отсутствие клинически значимого нарушения сердечной проводимости при скрининге.
18. Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы, а также быть доступными для последующего наблюдения.

Критерий исключения:

1. Субъекты со светлоклеточной, серозной или муцинозной аденокарциномой низкой степени злокачественности или карциносаркомой.
2. Текущая история новообразования, кроме исходного диагноза. Субъекты с раком в анамнезе, пролеченные и излеченные только местной терапией, могут быть рассмотрены с одобрения Медицинского монитора.
3. Стойкая токсичность ≥2 степени в результате предшествующей противоопухолевой терапии.
4. Субъекты с ухудшающимся статусом производительности ECOG, определяемым 1 баллом за 28-дневный период, будут исключены.
5. Одновременное тяжелое, интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, нестабильное системное заболевание, в том числе текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, серьезную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

6. Любое из следующих сердечных заболеваний:

   1. Инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику и/или стентирование в анамнезе за 12 недель до начала лечения VAL-083
   2. Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации за 6 месяцев до начала лечения с помощью VAL-083
7. Субъекты с известным активным заболеванием печени (например, гепатитом В или С).
8. Субъекты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, не принимают стабильных лекарств или имеют заболевание, связанное со СПИДом.
9. Субъекты с известной чувствительностью к любому из продуктов, которые будут вводиться во время лечения и оценок.