Korean Cancer Study Group: Translational bIomarker Driven UMbrella Project for Head and Neck (TRIUMPH), Plattenepithelkarzinom des Ösophagus – Teil 1 (HNSCC)]

Gemeinsame Einschlusskriterien: Die folgenden Kriterien müssen alle erfüllt sein.

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes SCCHN
• Unzulässigkeit für eine lokale Therapie (Operation oder Bestrahlung mit kurativer Absicht)
• Vorherige palliative Chemotherapie, einschließlich platinbasierter Chemotherapie. Bei einem Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach einer definitiven/neoadjuvanten/adjuvanten Chemo- oder Radiochemotherapie gilt die Chemotherapie als Linie der palliativen Chemotherapie. Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST Version 1.1
• Alter ≥20
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1

• Angemessene Organfunktion für die Behandlung

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 Zellen/mm3
  • Blutplättchen ≥100.000 Zellen/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
  • Serum-Kreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST (SGOT) ≤3,0 x ULN
  • ALT (SGPT) ≤3,0 x ULN
• Mindestens eine Läsion, die gemäß den RECIST 1.1-Kriterien durch CT oder MRT messbar ist
• Der Patient hat eine unterschriebene Einverständniserklärung abgegeben und ist bereit, das Studienprotokoll zu befolgen.

Gemeinsame Einschlusskriterien: Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, sollten keines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Nasopharynxkarzinom
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine vorherige systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder Studienmedikation erhalten haben (Ausschluss einer konventionellen Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme)
• Schwangere Frau, stillende Frau
• Frauen, die nicht auf Schwangerschaft untersucht wurden oder positive Ergebnisse hatten. (Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang Amenorrhö hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder älter als 60 Jahre sind
• Frühere oder begleitende maligne Erkrankung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkrebs der Haut oder Gebärmutterhalskrebs in situ, oberflächlichen Blasentumoren (Ta, Tis & T1) oder jedem Krebs, der > 3 Jahre vor Studienbeginn kurativ behandelt wurde
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für eine Teilnahme ungeeignet machen würden Studie (Infektion/Entzündung, Darmverschluss, soziale/psychologische Komplikationen)
• Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung oder innerhalb von AMI 12 Monaten (kongestive Herzinsuffizienz oder signifikante ventrikuläre Arrhythmie)
• Patienten, die Organtransplantationen erhalten haben, die eine immunsuppressive Therapie erfordern

• Patienten mit HBsAg, Anti-HCV, HIV-positive Patienten oder andere unkontrollierte Infektionskrankheiten

  • Arm1-Arm3 Inaktivierte Hepatitis-B-Träger, die geeignete prophylaktische antivirale Mittel verwenden, können jedoch nach Ermessen des Prüfarztes aufgeführt werden
  • Arm5: Ein aktiver HBV-Träger, der zum Zeitpunkt des Screenings HBV-DNA < 100 IE / ml erhalten hat, eine angemessene prophylaktische antivirale Behandlung erhalten hat und während der Studie weiterhin mit einem antiviralen Wirkstoff behandelt wird, kann registriert werden.

Spezifische Einschluss-/Ausschlusskriterien: Zusätzlich zu den üblichen Einschluss-/Ausschlusskriterien sollten die spezifischen Einschluss-/Ausschlusskriterien für die Arzneimittelstudie erfüllt werden.

Arm 1: BYL719

BYL719 Spezifische Aufnahmekriterien

• Patienten mit relevanten genetischen Veränderungen, einschließlich einer Veränderung des PI3K-Signalwegs, oder solche, die nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage der Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) durchgeführt wurden.
• Unkontrollierte, unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten/kontrollierten und asymptomatischen ZNS-Metastasen können an dieser Studie teilnehmen. Der Patient muss eine vorherige Behandlung von ZNS-Metastasen von ≥ 28 Tagen abgeschlossen haben (muss eine Strahlentherapie und/oder Operation umfassen) und sollte, wenn er eine Kortikosteroidtherapie erhält, eine stabile niedrige Dosis erhalten (z. Dexamethason 4 mg oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung).
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

BYL719 Spezifische Ausschlusskriterien

• Vorbehandlung mit AKT. Inhibitoren des mTOR-PI3K-Signalwegs
• Patient, der das orale Medikament nicht einnehmen kann
• Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BYL719 (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen können

• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, wie z. B.:

  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New Yort Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2)
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm
  • unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch Blutdruck > 140/100 mmHg in Ruhe (Durchschnitt aus 3 aufeinanderfolgenden Messwerten)
  • Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Arterienflimmern und/oder Reizleitungsstörungen, z. angeborenes langes QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade
  • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening, QTcF > 480 ms im Screening-EKG
• Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung benötigen und/oder mit klinischen Symptomen oder mit FPG ≥ 140 mg/dL/7,8 mmol/L, oder Vorgeschichte von dokumentiertem Steroid-induziertem Diabetes mellitus.

Arm 2: Poziotinib

Spezifische Einschlusskriterien für Poziotinib

• Patienten mit relevanten genetischen Veränderungen, einschließlich einer Veränderung des EGFR/HER2-Signalwegs, oder solche, die nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage der Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) vorgenommen wurden.

Spezifische Ausschlusskriterien für Poziotinib

• Vorherige Behandlung mit niedermolekularen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (Cetuximab ist erlaubt)
• Patienten mit unkontrollierter Beteiligung von ZNS-Metastasen. Kortikosteroide sollten jedoch mindestens 2 Wochen vor klinischen Studien abgesetzt werden, außer bei radiologisch und neurologisch stabilen Fällen für mehr als 4 Wochen.
• Patienten mit bekannter interstitieller Lungenerkrankung
• Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (AMI, instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten, kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III, IV oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter der lokalen institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 %, angeborenes langes QT-Syndrom, jede signifikante ventrikuläre Arrhythmie , jeder unkontrollierte Herzblock zweiten oder dritten Grades, unkontrollierter Bluthochdruck)
• Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Einnahme oder Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können

Arm 3: Nintedanib

Nintedanib-spezifische Einschlusskriterien

• Patienten mit relevanten genetischen Veränderungen, einschließlich FGFR-Athway-Veränderungen oder solche, die nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage von Next-Generation-Sequencing (NGS) vorliegen.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

Nintedanib-spezifische Ausschlusskriterien

• Vorherige Behandlung mit Inhibitoren des FGFR-Signalwegs
• Jüngste Blutungen in der Anamnese, große Gefäßinvasion des Tumors
• Patient, der das orale Medikament nicht einnehmen kann
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen (definiert als stabil für <4 Wochen, keine adäquate vorherige Behandlung mit Strahlentherapie, symptomatisch oder erfordern eine Behandlung mit Antikonvulsiva). Patienten mit behandelten/kontrollierten und asymptomatischen ZNS-Metastasen können an dieser Studie teilnehmen.

• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, wie z. B.:

  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New Yort Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2)
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm
  • unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch Blutdruck > 140/100 mmHg in Ruhe (Durchschnitt aus 3 aufeinanderfolgenden Messwerten)
  • Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Arterienflimmern und/oder Reizleitungsstörungen, z. angeborenes langes QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade
  • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening, QTcF > 480 ms im Screening-EKG
• Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Induktion von Torsades de Pointes (TdP) erhalten und deren Behandlung vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
• Therapeutische Antikoagulation (außer niedrigdosiertes Heparin oder Heparinspülung im Katheter) oder Thrombozytenaggregationshemmung (außer Acetylsalicylsäure < 325 mg/Tag)

Arm 4: Abemaciclib

abemaciclib Spezifische Einschlusskriterien

• p16-negativ und genetische Veränderungen im CDK4/6-Weg
• Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor dem Screening von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und dem Screening ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
• Patienten, die eine adjuvante Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich

abemaciclib Spezifische Ausschlusskriterien

• Vorbehandlung mit Inhibitoren des CDK4/6-Signalwegs
• Kürzlich aufgetretene signifikante Blutungen und große Gefäßinvasion des Tumors

• Schwangere Frau, stillende Frau

  • Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von Abemaciclib einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären muss, während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Abemaciclib eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Wenn es sich um einen Mann handelt, muss er zustimmen, eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Abemaciclib kein Sperma zu spenden. Verhütungsmethoden können ein Intrauterinpessar [IUP] oder eine Barrieremethode umfassen. Wenn Kondome als Barrieremethode verwendet werden, sollte ein spermizides Mittel als doppelter Barriereschutz hinzugefügt werden.
• Der Patient hat schwerwiegende Vorerkrankungen, die eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand oder Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender Morbus Crohn). oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt).
• Patient, der das orale Medikament nicht einnehmen kann
• Patienten mit einer aktiven systemischen Pilz- und/oder bekannten Virusinfektion (z. B. Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper)

Arm 5: Durvalumab +/- Tremelimumab

Spezifische Einschlusskriterien für Durvalumab +/- Tremelimumab

• Die NGS-Analyse auf dem molekularen Tumorboard zeigte, dass es keine Mutation gab, die den Armen 1 bis 4 oder den Patienten entspricht, die mit den Armen 1 bis 4 behandelt wurden und die Krankheit fortschritt und die die Kriterien von Arm 5 erfüllten (Arme 1 bis 4 ermöglichen einen Übergang zu Arm 5, aber nicht umgekehrt.)

Spezifische Ausschlusskriterien für Durvalumab +/- Tremelimumab

• Vorherige Behandlung mit CTLA-4-, PD-1- oder PDL-1-Inhibitoren
• Symptomatische Hirnmetastasen
• Patienten mit bekannter interstitieller Lungenerkrankung
• Systemische immunsuppressive Therapie
• Aktive Autoimmunerkrankung 7 - Körpergewicht < 30 kg
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen können
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit anormalen Aufzeichnungen oder klinisch signifikanten Veränderungen, die einen medizinischen Eingriff erfordern
• Vorgeschichte der Behandlung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung des Arzneimittels für die klinische Studie