Grupo Coreano de Estudio del Cáncer: Proyecto UMbrella de cabeza y cuello impulsado por biomarcadores traslacionales (TRIUMPH), Carcinoma de células escamosas de esófago - Parte 1 (HNSCC)]

Criterios comunes de inclusión: Se deben cumplir todos los siguientes criterios.

• SCCHN recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Inelegibilidad para la terapia local (cirugía o radiación con intención curativa)
• Quimioterapia paliativa previa, incluida la quimioterapia basada en platino. Cuando recidivó dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia o quimiorradiación definitiva/neoadyuvante/adyuvante, la quimioterapia se considera una línea de quimioterapia paliativaAl menos una lesión medible según RECIST ver 1.1
• Edad ≥20
• Estado funcional ECOG de 0-1

• Función adecuada del órgano para el tratamiento.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm3
  • Plaquetas ≥100.000 células/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Creatinina sérica <1,5 veces el límite superior normal de la institución
  • Bilirrubina ≤1.5 x límite superior normal (LSN)
  • AST (SGOT) ≤3,0 x LSN
  • ALT (SGPT) ≤3,0 x LSN
• Al menos una lesión que sea medible según los criterios RECIST 1.1 por TC o RM
• El paciente ha dado su consentimiento informado firmado y cumple con seguir el protocolo del estudio.

Criterios comunes de inclusión: los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

• El carcinoma nasofaríngeo
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica previa, inmunoterapia o fármaco del estudio en las 4 semanas (exclusión de la radioterapia convencional para lesiones no diana en las 2 semanas anteriores a la inscripción)
• Mujer embarazada, Mujer lactante
• Mujeres que no fueron evaluadas para embarazo o tuvieron resultados positivos. (Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica o Edad ≥60
• Enfermedad maligna previa o concomitante, excepto cáncer de piel de células basales tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ, tumores superficiales de vejiga (Ta, Tis y T1) o cualquier cáncer tratado curativamente > 3 años antes del ingreso al estudio
• Otra afección médica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este ensayo (infección/inflamación, obstrucción intestinal, complicaciones sociales/psicológicas)
• Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa o dentro de los 12 meses de IAM, (insuficiencia cardíaca congestiva o cualquier arritmia ventricular significativa)
• Pacientes que recibieron trasplantes de órganos que requieren terapia inmunosupresora

• Pacientes con HBsAg, anti-VHC, pacientes VIH positivos u otras enfermedades infecciosas no controladas

  • Sin embargo, los portadores de hepatitis B inactivados Arm1-Arm3 que usan agentes antivirales profilácticos apropiados pueden incluirse a discreción del investigador.
  • Grupo 5: se puede registrar un portador activo del VHB que haya recibido ADN del VHB <100 UI/ml en el momento de la selección, haya recibido el tratamiento antiviral profiláctico adecuado y continúe recibiendo tratamiento con un agente antiviral durante el ensayo.

Criterios de inclusión/exclusión específicos: además de los criterios comunes de inclusión/exclusión, se deben cumplir los criterios específicos de inclusión/exclusión del fármaco para el estudio del fármaco.

Brazo 1: BYL719

BYL719 Criterios de inclusión específicos

• Pacientes con alteraciones genéticas relevantes, incluida la alteración de la vía PI3K o aquellas a criterio del médico basadas en la secuenciación de próxima generación (NGS).
• Metástasis cerebral no controlada y no tratada. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas/controladas y asintomáticas pueden participar en este ensayo. El paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC ≥ 28 días (debe incluir radioterapia y/o cirugía) y, si recibe terapia con corticosteroides, debe recibir una dosis baja estable (p. dexametasona 4 mg o dosis equivalente de otro corticosteroide durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio).
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

BYL719 Criterios de exclusión específicos

• Tratamiento previo con AKT. Inhibidores de la vía mTOR PI3K
• Paciente que no puede tomar el fármaco oral
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
• Otra afección médica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del producto en investigación

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la New Yort Heart Association (NYHA))
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma
  • hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial > 140/100 mmHg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas)
  • Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación arterial y/o anormalidad de la conducción, p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo/de alto grado
  • Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), < 3 meses antes de la selección, QTcF > 480 ms en el ECG de selección
• Pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina y/o con signos clínicos o con FPG ≥ 140 mg/dL/7,8mmol/L, o antecedentes de diabetes mellitus inducida por esteroides documentada.

Brazo 2: poziotinib

Criterios de inclusión específicos de poziotinib

• Pacientes con alteraciones genéticas relevantes, incluida la alteración de la vía EGFR/HER2 o aquellas a criterio del médico basadas en la secuenciación de próxima generación (NGS).

Criterios de exclusión específicos de poziotinib

• Tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR de molécula pequeña (se permite cetuximab)
• Pacientes con afectación metastásica del SNC no controlada. Sin embargo, los corticosteroides deben suspenderse al menos 2 semanas antes de los ensayos clínicos, excepto en los casos estables desde el punto de vista radiológico y neurológico durante más de 4 semanas.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial conocida
• Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa o no controlada (IAM, angina inestable dentro de los 6 meses, clase III, IV de la NYHA, insuficiencia cardíaca congestiva o fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior normal institucional local o por debajo del 50 %, síndrome de QT largo congénito, cualquier arritmia ventricular significativa , cualquier bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado no controlado, hipertensión no controlada)
• Cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda afectar la ingesta o la absorción del fármaco del estudio.

Brazo 3: nintedanib

Criterios de inclusión específicos de nintedanib

• Pacientes con alteraciones genéticas relevantes, incluida la alteración del FGFR athway o aquellas a criterio del médico basadas en la secuenciación de próxima generación (NGS).
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterios de exclusión específicos de nintedanib

• Tratamiento previo con inhibidores de la vía FGFR
• Antecedentes de hemorragia reciente, invasión de un vaso importante por el tumor
• Paciente que no puede tomar el fármaco oral
• Pacientes con metástasis cerebrales activas (definidas como estables durante <4 semanas, sin tratamiento previo adecuado con radioterapia, sintomáticas o que requieran tratamiento con anticonvulsivantes). Los pacientes con metástasis del SNC tratadas/controladas y asintomáticas pueden participar en este ensayo.

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la New Yort Heart Association (NYHA))
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma
  • hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial > 140/100 mmHg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas)
  • Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación arterial y/o anormalidad de la conducción, p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo/de alto grado
  • Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), < 3 meses antes de la selección, QTcF > 480 ms en el ECG de selección
• Los pacientes que actualmente reciben medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse o cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio.
• Anticoagulación terapéutica (excepto heparina en dosis bajas o lavado con heparina en el catéter) o terapia antiagregante plaquetaria (excepto ácido acetilsalicílico <325 mg/día)

Brazo 4: abemaciclib

abemaciclib Criterios de inclusión específicos

• p16 negativo y alteraciones genéticas en la vía CDK4/6
• Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la selección. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la selección (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
• Los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización

abemaciclib Criterios de exclusión específicos

• Tratamiento previo con inhibidores de la vía CDK4/6
• Historia reciente de sangrado significativo e invasión de un vaso importante del tumor

• Mujer embarazada, Mujer lactante

  • Si es una mujer en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de abemaciclib y aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aprobado durante el período de tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de abemaciclib.
• Si es hombre, debe aceptar usar un método anticonceptivo confiable y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de abemaciclib. Los métodos anticonceptivos pueden incluir un dispositivo intrauterino [DIU] o un método de barrera. Si se utilizan preservativos como método de barrera, se debe añadir un agente espermicida como protección de doble barrera.
• El paciente tiene condiciones médicas preexistentes graves que impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa en reposo o que requiere oxigenoterapia, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resulte en una diarrea de Grado 2 inicial o superior).
• Paciente que no puede tomar el fármaco oral
• Paciente que tiene una infección fúngica sistémica activa y/o viral conocida (por ejemplo, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C)

Brazo 5: durvalumab +/- tremelimumab

Criterios de inclusión específicos de durvalumab +/- tremelimumab

• El análisis NGS en el tablero de tumores moleculares mostró que no había mutación correspondiente al brazo 1 ~ 4 o pacientes que fueron tratados con el brazo 1 ~ 4 y progresaron a la enfermedad y que cumplieron con los criterios del brazo 5 (el brazo 1 ~ 4 permite cruzar al brazo 5, pero no al revés).

Criterios de exclusión específicos de durvalumab +/- tremelimumab

• Tratamiento previo con inhibidores de CTLA-4, PD-1 o PDL-1
• Metástasis cerebral sintomática
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial conocida
• Terapia inmunosupresora sistémica
• Enfermedad autoinmune activa 7 - Peso corporal <30 kg
• Otra afección médica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con trazado anormal o cambios clínicamente significativos que requieren intervención médica
• Historial de tratamiento con vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la administración del fármaco para ensayo clínico