SBRT + immunmodulierende systemische Therapie bei inoperablem, rezidivierendem H&N

Die Standardbehandlung bei inoperablem lokal oder regional rezidivierendem Kopf-Hals-Tumor ist seit langem die palliative Systemtherapie nach dem sogenannten EXTREME-Schema: einer Kombination aus Cisplatin, 5-Fluorouracil und Cetuximab. Diese Therapie bleibt ohne realistische Heilungsaussichten. In jüngerer Zeit hat sich gezeigt, dass eine Immuntherapie mit Nivolumab bei Cisplatin-refraktärem rezidivierendem oder metastasiertem Kopf- und Halskrebs zu einer langfristigen Krankheitskontrolle von 1–2 Jahren führt, allerdings nur bei einem kleinen Teil der Patienten (13 %).

Eine fraktionierte lokale oder regionale Wiederbestrahlung mit hoher Dosis erfolgt meist in einem 6-7-wöchigen Schema. Mithilfe der stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) können hohe Strahlentherapiedosen in kurzer Zeit verabreicht werden. Schwerwiegende späte unerwünschte Ereignisse wurden bei der SBRT berichtet, scheinen jedoch seltener zu sein als bei Patienten, die mit herkömmlichen Schemata erneut behandelt wurden. Eine mögliche Lösung, um höhere Dosen verabreichen zu können, besteht darin, SBRT mit Dosismalerei zu kombinieren und so diese hohen Dosen nur auf kleinen Teilvolumina zu verabreichen.

Die Ergänzung einer Begleittherapie zur erneuten Bestrahlung kann die Ergebnisse aufgrund von Radiosensibilisierung und direkter Zytotoxizität weiter verbessern. Daher möchte der Prüfer in der vorgeschlagenen Studie hohe Dosen mit einer Begleittherapie kombinieren.

Die durch Strahlung verursachte immunmodulatorische Wirkung wurde sowohl in Tiermodellen als auch in klinischen Studien nachgewiesen und führt zu einer verbesserten lokalen Kontrolle sowie zur Beseitigung von Fernmetastasen. Dieser sogenannte abskopale Effekt wird durch eine systemische Immunantwort erreicht, die durch die Freisetzung von schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) durch die sterbenden Tumorzellen hervorgerufen wird, was auch als immunogener Zelltod (ICD) bezeichnet wird.

Der Forscher geht davon aus, dass bei Patienten mit lokoregional rezidivierender Erkrankung mit asymptomatischen Fernmetastasen ein abskopaler Effekt vorliegen könnte, wodurch zumindest eine Symptomkontrolle am primären Standort gewährleistet wird, während eine palliative systemische Behandlung verschoben werden könnte.

Das vorgeschlagene Protokoll konzentriert sich auf Patienten mit schlechter Prognose, die durch eine kurze Zeitspanne zwischen Primärtherapie und Rezidiv bestimmt wird (definiert als 6–24 Monate nach dem Ende der primären Strahlentherapie). Dies würde den praktischen Vorteil bringen, dass für die Strahlentherapie nur 2–3 Patientenbesuche statt ± 30–35 Besuchen über 6–7 Wochen erforderlich wären. Es wird erwartet, dass dieser kürzere Behandlungsplan aufgrund der lokoregionären Symptomkontrolle zu einem direkten Gewinn an Lebensqualität führt. Es ist auch zu erwarten, dass die systemische Rettungstherapie auf ein späteres Stadium der Krankheitsentwicklung verschoben wird und dadurch das Gesamtüberleben verlängert wird.

Die Kombination mit systemischen Wirkstoffen, die am immunogenen Zelltod beteiligt sind, birgt das Potenzial, zu einer höheren Anzahl von Patienten mit längeren Krankheitskontroll- und Überlebenszeiten zu führen. Der aktuelle Versorgungsstandard, d. h. die kombinierte systemische Behandlung mit Cisplatin – 5-Fluorouracil – Cetuximab bzw. Nivolumab bei früherer Cisplatin-Einnahme, kann bei Therapieversagen als Rettungsschema eingesetzt werden. In diesem Sinne wird ein besseres Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt der Diagnose der lokoregionär rezidivierenden Indexerkrankung erwartet.