SBRT + Terapia sistemica immunomodulante per H&N inoperabile e ricorrente

Il trattamento standard nel carcinoma della testa e del collo con recidiva locale o regionale inoperabile è stata a lungo la terapia sistemica palliativa utilizzando il cosiddetto schema EXTREME: una combinazione di cisplatino, 5-fluorouracile e cetuximab. Questa terapia rimane senza possibilità realistiche di cura. Più recentemente, l'immunoterapia con nivolumab ha dimostrato di determinare un controllo della malattia a lungo termine di 1-2 anni nei tumori della testa e del collo ricorrenti o metastatici refrattari al cisplatino, tuttavia solo in una piccola porzione di pazienti (13%).

La re-irradiazione locale o regionale ad alte dosi frazionate viene per lo più somministrata in uno schema di 6-7 settimane. Utilizzando la radioterapia corporea stereotassica (SBRT), è possibile somministrare alte dosi di radioterapia in un breve lasso di tempo. Sono stati segnalati gravi eventi avversi tardivi utilizzando SBRT, ma sembrano meno frequenti rispetto ai pazienti ritrattati con programmi convenzionali. Una possibile soluzione per poter somministrare dosi più elevate è combinare SBRT con dose painting, somministrando così queste alte dosi solo su piccoli sottovolumi.

L'aggiunta di una terapia concomitante alla reirradiazione può migliorare ulteriormente i risultati a causa della radiosensibilizzazione e della citotossicità diretta. Pertanto lo sperimentatore mira a combinare alte dosi con la terapia concomitante nello studio proposto.

L'effetto immunomodulatore causato dalle radiazioni è stato dimostrato sia in modelli animali che in studi clinici e porta a un migliore controllo locale e all'eradicazione delle metastasi a distanza. Questo cosiddetto effetto abscopale viene raggiunto attraverso una risposta immunitaria sistemica evocata dal rilascio di modelli molecolari associati al danno (DAMP) da parte delle cellule tumorali morenti, chiamata anche morte cellulare immunogenica (ICD).

Il ricercatore ipotizza che un effetto abscopal potrebbe essere presente per i pazienti che presentano una malattia locoregionale ricorrente con metastasi a distanza asintomatiche, offrendo così almeno il controllo dei sintomi nel sito primario mentre il trattamento sistemico palliativo potrebbe essere posticipato.

Il protocollo proposto si concentra sui pazienti con prognosi sfavorevole, determinata da un breve lasso di tempo tra la terapia primaria e la recidiva (definita come 6-24 mesi dopo la fine della radioterapia primaria). Porterebbe il vantaggio pratico di sole 2-3 visite del paziente per la radioterapia invece di ± 30-35 visite in 6-7 settimane. Si prevede che questo programma di trattamento più breve si tradurrà in un guadagno diretto nella qualità della vita grazie al controllo dei sintomi locoregionali. Ci si può anche aspettare che la terapia sistemica di salvataggio venga posticipata a uno stadio successivo dello sviluppo della malattia, prolungando così la sopravvivenza globale.

La combinazione con agenti sistemici che sono coinvolti nella morte cellulare immunogenica può portare a un numero maggiore di pazienti con periodi più lunghi di controllo della malattia e sopravvivenza. L'attuale standard di cura, ovvero il trattamento sistemico combinato con cisplatino - 5-fluorouracile - cetuximab, o nivolumab in caso di precedente uso di cisplatino, può essere utilizzato come regime di salvataggio in caso di fallimento della terapia. In tal senso, ci si aspetta una migliore sopravvivenza globale dal momento della diagnosi dell'indice di malattia locoregionale ricorrente.