PET-Bildgebung des Immunsystems mit analogen Sonden

Dies ist eine nicht-interventionelle Pilotstudie zur PET-Bildgebung bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem fortgeschrittenem Krebsmelanom vor und nach immuntherapeutischen Eingriffen mit einem monoklonalen Anti-TIM-3-Antikörper, mit oder ohne Anti-PD1-Antikörper.

PET/CT wird verwendet, um die Bioverteilung von 18F-Clofarabin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom vor und 2 bis 4 Wochen nach Eingriffen zur Aktivierung des Immunsystems zu untersuchen, nämlich einen monoklonalen Anti-TIM-3-Antikörper, allein oder in Kombination mit ein Anti-PD1-Antikörper. Clofarabin ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer pädiatrischer akuter lymphoblastischer Leukämie (Dezember 2004) und gewinnt zunehmend an Bedeutung für die Behandlung erwachsener Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Trotz umfangreicher präklinischer Toxizitätsstudien und mehrerer Phase-I-Studien am Menschen ist die genaue Bioverteilung von Clofarabin noch unbekannt. Die Markierung von Clofarabin mit 18F ermöglicht die In-vivo-Bildgebung seiner Bioverteilung unter Verwendung nur minimaler Konzentrationen der therapeutisch wirksamen Dosen. Die radioaktive Markierung von Clofarabin verändert das Ausgangsmolekül nicht, da ein in der Ausgangsverbindung vorhandenes 19F einfach durch ein 18F ersetzt wird.

Die Forscher gehen davon aus, dass die nicht-invasive Bildgebung der Bioverteilung von Clofarabin Einblicke in die Bioverteilung des Arzneimittels in vivo geben wird. Die Bildgebung der Bioverteilung von radioaktiv markiertem Clofarabin kann helfen, die durch therapeutische Dosen verursachten Nebenwirkungen besser zu verstehen. Wichtig ist, dass die Forscher verstehen wollen, ob Interventionen, die das Immunsystem aktivieren, die Bioverteilung von 18F-Clofarabin beeinflussen. Denn das Enzym dCK, das zur Aktivierung des Prodrugs Clofarabin benötigt wird, wird in aktivierten Immunzellen stark exprimiert (3).

Dynamische PET/CT-Bildgebung mit 18F-Clofarabin wird bei 10 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom durchgeführt, die nach der Behandlung mit einem Anti-PD-1-Antikörper Fortschritte gemacht haben. 18F-Clofarabin-PET/CT-Scans werden vor und 2-4 Wochen nach der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-TIM-3-Antikörper mit oder ohne Anti-PD1-Antikörper erhoben. Die Bildgebung kann abgeschlossen werden, ohne menschliche Probanden einem signifikanten Risiko auszusetzen. Es sollte beachtet werden, dass nur Spurenmengen (nanomolare Konzentrationen in Kochsalzlösung) des markierten 18F-Clofarabins intravenös verabreicht werden. Somit können Massenwirkungen des Arzneimittels und etwaige toxische Wirkungen ausgeschlossen werden. Tracer-Konzentrationen in allen Organen können nicht-invasiv in Organen quantifiziert werden, was Einblicke in die Arzneimittelverteilung im ganzen Körper geben kann. Forscher haben jetzt bei Menschen und nichtmenschlichen Primaten die exakte Bioverteilung beobachtet, die man bei einer Aufnahme in Knochenmark, Milz, LN und, wenn die Patienten jung sind, in den Thymus erwarten würde. Die Aufnahme in die Leber ist unspezifisch und beruht wahrscheinlich auf der hepatischen Clearance über das Gallensystem. Es gibt keine Retention in anderen Organen, was nicht bedeutet, dass es keine geringe Hintergrundaktivität gibt. Die Tracer-Aufnahme ist proportional zur dCK-Aktivität im Gewebe.