Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis – eine bakterielle Ursache?

Epidemiologie, klinische Manifestationen und Prognose Die chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) ist eine immunvermittelte, chronisch-entzündliche, selbstlimitierende Erkrankung mit nicht eitriger Entzündung, an der ein oder mehrere Knochenherde beteiligt sind. Die Krankheit tritt vor allem bei Kindern und Jugendlichen auf. Die geschätzte Prävalenz in der europäischen Bevölkerung beträgt 1-5/10.000, aber da es keine Studien gibt, die genaue Schätzungen liefern, kann die Zahl der Fälle sowohl unter- als auch überschätzt werden.

Das mittlere Alter des CRMO-Beginns beträgt 10 Jahre. Frauen überwiegen mit doppelt so vielen betroffenen Mädchen.

CRMO präsentiert sich mit Knochenschmerzen mit oder ohne Schwellung und Wärme. Einige Patienten haben eine akutere Präsentation mit starken Schmerzen, Unwohlsein und Fieber. Alle Knochen außer dem Neurocranium können betroffen sein. Klassischerweise ist das Schlüsselbein betroffen, häufig sind aber auch die Metaphysen der langen Röhrenknochen, der Unterkiefer und das Becken betroffen. Eine vertebrale Beteiligung wird in retrospektiven Studien in 4 bis 30 % der Fälle gesehen.

Eine extraskelettale Beteiligung kann die Haut, die Augen und den Gastrointestinaltrakt umfassen. Eine Beteiligung der Haut kann sich als plantare Pustulose, Psoriasis-Akne, Pyoderma gangraenosum und Sweet-Syndrom manifestieren. Im Gastrointestinaltrakt wurden Morbus Crohn oder Läsionen, die diese Krankheit nachahmen, mit CRMO in Verbindung gebracht.

Früher galt die Prognose von CRMO-Patienten als günstig, da die Krankheit oft selbstlimitierend ist, aber neuere Studien haben gezeigt, dass die körperliche Beeinträchtigung bei bis zu 50 % der Patienten bestehen bleiben kann. Sie leiden typischerweise unter chronischen Schmerzen, Knochendeformationen und haben ein erhöhtes Frakturrisiko. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass sich CRMO zu einer Spondyloarthropathie mit klinischer und radiologischer Sakroiliitis entwickeln kann.

Pathophysiologie Die Pathophysiologie der CRMO ist weitgehend unbekannt, wird aber als autoinflammatorische Knochenerkrankung angesehen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass ein Ungleichgewicht zwischen den entzündungsfördernden Zytokinen Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α) und dem entzündungshemmenden Zytokin IL-10 eine zentrale Rolle in der molekularen Pathologie spielen könnte CRMO. Im Serum von CRMO-Patienten wurden hohe Konzentrationen von IL-6 und TNF-α gefunden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Monozyten bei Patienten mit CRMO kein IL-10 produzieren. IL-10 ist ein immunmodulatorisches Zytokin, das Entzündungen auf mehreren Ebenen abschwächt.

In Knochenbiopsien von CRMO-Patienten ähneln die Läsionen jedoch histologisch einer infektiösen Osteomyelitis. Zunächst dominieren Neutrophile, in späteren Krankheitsstadien können Monozyten, Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen nachgewiesen werden. Im Endstadium der CRMO-Krankheit kann eine Sklerose und/oder Fibrose beobachtet werden. Infektion mit Propionibacterium acnes (P. acnes) oder andere kommensale Hautbakterien (d.h. Bartonella) wurden vorgeschlagen, um CRMO auszulösen. P. acnes kann die Toll-like-Rezeptoren in der Monozytenzellmembran induzieren, was zu einer Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP-Kinase) führt, die zur Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen führt. Dies könnte darauf hindeuten, dass Bakterien der Grund für das beobachtete Ungleichgewicht der entzündungsfördernden Zytokine sein könnten, aber das Vorhandensein von Bakterien in Biopsien von CRMO-Läsionen wurde nur in Einzelfällen nachgewiesen. In der Mehrzahl der gemeldeten Fälle wurden die mikrobiologischen Untersuchungen jedoch ausschließlich unter Verwendung einer mikrobiologischen Kultur durchgeführt, und nur sehr wenige Studien haben moderne molekulare Techniken eingesetzt. Die in diesen Studien angewandten Methoden sind mehr als 10 Jahre alt und die mikrobiologischen Untersuchungen sind heute weit fortgeschrittener.

Bei chronischen Wunden und chronischen Infektionen bei Läsionen mit Weichteilfüllern wurde eine Diskrepanz zwischen Bakterien, die durch Kulturaustausch gefunden wurden, und modernen molekularen Techniken beobachtet. Bei diesen chronischen Infektionen können die Bakterien einen Biofilm bilden. Der Biofilm selbst löst eine anhaltende Entzündungsreaktion aus, da er den Bakterien eine geschützte Umgebung bietet, in der sie den Wirkungen von Antibiotika und der Immunabwehr des Wirts ausweichen können. Bakterien im Biofilm wachsen wie planktonische Bakterienzellen in kleinen Ansammlungen, was die Identifizierung dieser Mikroorganismen im Biopsiematerial erschwert.

Darüber hinaus zeigte ein Schweinemodell eine chronische Entzündung mit Bildung eines Biofilms in Knochen, die mit Staphylococcus aureus infiziert waren. S. aureus ist die häufigste Ursache für Osteomyelitis bei Kindern.

Diagnose Es gibt keine validierten diagnostischen Kriterien und keine diagnostischen Tests für CRMO. Zunächst ist es wichtig, Differenzialdiagnosen wie Infektionen (Mykobakterien, septische Osteomyelitis etc.), Malignome (Knochentumore, Metastasen, Leukämie oder Lymphome), gutartige Tumore (Osteoideosteome, Knochenzysten, Fibrose etc.) oder andere Autoimmunerkrankungen auszuschließen -entzündliche Erkrankungen. Eine Biopsie ist oft erforderlich, um eine Infektionsursache oder Malignität auszuschließen.

Die Knochenszintigraphie unter Verwendung von mit Technetium 99m markiertem Methylendiphosphonat oder Hydroxymethylendiphosphonat weist eine hohe Empfindlichkeit bei der Identifizierung symptomatischer sowie asymptomatischer Läsionen auf. Die Überwachung der Krankheitsaktivität während der Behandlung oder Nachsorge ist auch mit der Knochenszintigraphie möglich, indem der Grad der Traceraufnahme in den Läsionen bewertet wird. Darüber hinaus kann die Technik nützlich sein, um die Biopsie auf die aktivste Läsion zu richten oder eine leichter zugängliche Läsion als die präsentierende Stelle zu identifizieren.

Eine weitere häufig verwendete Modalität zur Diagnose von CRMO ist die Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT). Eine Studie, die MRT und planare Knochenszintigraphie vergleicht, ergab eine höhere Sensitivität der MRT bei der Identifizierung von CRMO-Läsionen. Vor allem Läsionen in der Wirbelsäule, im Becken und in den Femora wurden durch die MRT besser sichtbar gemacht.

Die funktionelle Bildgebung der Knochenszintigraphie und die morphologischen Informationen aus der MRT können in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/MRT kombiniert werden. PET/MRT mit 18F-Fluordesoxy-Glucose (18FDG) wird zunehmend klinisch und in Forschungsumgebungen bei pädiatrischen Patienten mit bösartigen Erkrankungen eingesetzt. Der PET-Tracer Fluorid 18-markiertes Natriumfluorid (18F-NaF) ist ein Positronen emittierender knochensuchender Tracer, der im Vergleich zu 99mTc-Diphosphonat-Knochentracern eine höhere Auflösung und bessere Signal-zu-Hintergrund-Bilder liefert. Studien mit 18F-NaF-PET bei pädiatrischen Patienten kommen zu dem Schluss, dass die Technik nützlich ist, um die Ursache von Knochenschmerzen bei Kindern zu untersuchen.

Es gibt mehrere potenzielle Vorteile von 18F-NaF-PET/MRT. Die gleichzeitige Erfassung von PET und MRT reduziert den Einsatz von Anästhesie und Sedierung, die häufig für jüngere Kinder erforderlich sind. Die effektive Strahlendosis von 18F-NaF-PET beträgt etwa 3 Millisievert (mSv), was der Dosis einer 99mTc-Diphosphonat-Knochenszintigraphie entspricht. Die Ganzkörper-MRT eliminiert die Notwendigkeit eines Niedrigdosis-CT-Scans, der bei der SPECT verwendet wird, und reduziert daher die Gesamtstrahlendosis für das Kind.

Der Mehrwert von 18F-NaF-PET/MRT bei CRMO-Patienten wurde noch nicht untersucht. Die Hypothese ist, dass die Technik das Potenzial hat, eine neuartige Goldstandardmethode zur Beurteilung der Knochenpathologie bei Kindern zu sein, mit den überlegenen morphologischen Bildern aus der MRT und der hochauflösenden Bildgebung des Knochenstoffwechsels aus 18F-NaF-PET.