Osteomielite Multifocale Ricorrente Cronica - Una Causa Batterica?

Epidemiologia, manifestazioni cliniche e prognosi L'osteomielite cronica multifocale ricorrente (CRMO) è una malattia infiammatoria cronica autolimitante immuno-mediata con infiammazione non suppurativa che coinvolge uno o più focolai ossei. La malattia si verifica principalmente nei bambini e negli adolescenti. La prevalenza stimata è di 1-5/10.000 nella popolazione europea, ma poiché non esistono studi che forniscano stime precise, il numero di casi può essere sia sotto che sopravvalutato.

L'età media di insorgenza della CRMO è di 10 anni. C'è una preponderanza femminile con il doppio delle ragazze colpite.

CRMO si presenta con dolore osseo con o senza gonfiore e calore. Alcuni pazienti hanno una presentazione più acuta con forte dolore, malessere e febbre. Tutte le ossa tranne il neurocranio possono essere colpite. L'interessamento della clavicola è classico, ma sono frequentemente interessate anche le metafisi delle ossa lunghe, la mandibola e il bacino. Il coinvolgimento vertebrale si osserva nel 4-30% dei casi negli studi retrospettivi.

Il coinvolgimento extra-scheletrico può includere la pelle, gli occhi e il tratto gastrointestinale. Il coinvolgimento della pelle può manifestarsi come pustolosi plantare, acne psoriasica, pioderma gangrenoso e sindrome dolce. Nel tratto gastrointestinale, la malattia di Crohn o lesioni che mimano questa malattia sono state associate a CRMO.

In precedenza, la prognosi dei pazienti CRMO era considerata favorevole, poiché la malattia è spesso autolimitante, ma studi più recenti hanno rivelato che la compromissione fisica può persistere fino al 50% dei pazienti. In genere soffrono di dolore cronico, deformità ossee e hanno un aumentato rischio di fratture. Inoltre, vi sono prove che la CRMO può evolvere in spondiloartropatia con sacroileite clinica e radiologica.

Fisiopatologia La fisiopatologia della CRMO è in gran parte sconosciuta, ma è considerata una malattia ossea autoinfiammatoria. Recenti scoperte indicano che uno squilibrio tra le citochine pro-infiammatorie Interleukine-6 ​​(IL-6) e Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) e la citochina antinfiammatoria IL-10 può svolgere un ruolo centrale nella patologia molecolare di CRM. Alti livelli di IL-6 e TNF-α sono stati trovati nel siero di pazienti CRMO. Inoltre, è stato dimostrato che i monociti nei pazienti con CRMO non riescono a produrre IL-10. IL-10 è una citochina immunomodulante che attenua l'infiammazione su più livelli.

Tuttavia, nelle biopsie ossee di pazienti CRMO, le lesioni assomigliano istologicamente all'osteomielite infettiva. Inizialmente i tipi cellulari predominanti sono i neutrofili, ma negli stadi successivi della malattia possono essere rilevati monociti, macrofagi, linfociti e plasmacellule. Nella fase finale della malattia del CRMO si possono osservare sclerosi e/o fibrosi. Infezione da propionibacterium acnes (P. acnes) o altri batteri commensali della pelle (es. Bartonella) sono stati suggeriti per attivare CRMO. P. acnes può indurre i recettori toll-like nella membrana cellulare dei monociti, con conseguente attivazione della protein chinasi attivata dal mitogeno (MAP chinasi) che porta alla produzione di citochine pro-infiammatorie. Ciò potrebbe suggerire che i batteri potrebbero essere la ragione dello squilibrio osservato nelle citochine pro-infiammatorie, ma la presenza di batteri nelle biopsie delle lesioni CRMO è stata dimostrata solo in singoli casi. Tuttavia, nella maggior parte dei casi segnalati le indagini microbiologiche sono state eseguite esclusivamente mediante l'uso di colture microbiologiche e pochissimi studi hanno utilizzato moderne tecniche molecolari. I metodi applicati in questi studi hanno più di 10 anni e le indagini microbiologiche sono oggi molto più avanzate.

La discrepanza tra i batteri trovati dagli scambi di colture e le moderne tecniche molecolari è stata osservata nelle ferite croniche e nelle infezioni croniche nelle lesioni dei riempitivi dei tessuti molli. In queste infezioni croniche i batteri sono in grado di formare un biofilm. Il biofilm stesso induce una reazione infiammatoria continua, in quanto fornisce un ambiente protetto per i batteri, in cui possono evitare gli effetti degli antibiotici e le difese immunitarie dell'ospite. I batteri nel biofilm crescono in piccoli ammassi come le cellule batteriche planctoniche e questo complica l'identificazione di questi microrganismi nel materiale bioptico.

Inoltre, un modello suino ha dimostrato un'infiammazione cronica con formazione di biofilm nelle ossa infette da Staphylococcus aureus. S. aureus è la causa più frequente di osteomielite nei bambini.

Diagnosi Non ci sono criteri diagnostici convalidati e nessun test diagnostico per CRMO. Innanzitutto è importante escludere diagnosi differenziali come infezione (micobatterio, osteomielite settica ecc.), tumori maligni (tumori ossei, metastasi, leucemie o linfomi), tumori benigni (osteoma osteoide, cisti ossee, fibrosi ecc.) o altri tumori autoimmuni -disturbi infiammatori. La biopsia è spesso necessaria per escludere l'eziologia di un'infezione o un tumore maligno.

La scintigrafia ossea con metilene difosfonato o idrossimetilen difosfonato marcato con tecnezio 99m ha un'elevata sensibilità nell'identificare lesioni sintomatiche e asintomatiche. Il monitoraggio dell'attività della malattia durante il trattamento o il follow-up è possibile anche con la scintigrafia ossea valutando il grado di captazione del tracciante nelle lesioni. Inoltre, la tecnica può essere utile per indirizzare la biopsia alla lesione più attiva o identificare una lesione più facilmente accessibile rispetto al sito di presentazione.

Un'altra modalità frequentemente utilizzata per diagnosticare CRMO è l'imaging a risonanza magnetica (MRI) di tutto il corpo. Uno studio che ha confrontato la risonanza magnetica e la scintigrafia ossea planare ha riscontrato una maggiore sensibilità della risonanza magnetica nell'identificazione delle lesioni CRMO. Soprattutto le lesioni della colonna vertebrale, del bacino e dei femori sono state visualizzate meglio dalla risonanza magnetica.

L'imaging funzionale della scintigrafia ossea e le informazioni morfologiche della risonanza magnetica possono essere combinate nella tomografia a emissione di positroni (PET)/MRI. La PET/MRI che utilizza 18F-fluorodesossi-glucosio (18FDG) è sempre più utilizzata clinicamente e in contesti di ricerca in pazienti pediatrici con malattia maligna. Il fluoruro di sodio (18F-NaF) marcato con fluoruro PET-tracciante è un tracciante di ricerca ossea che emette positroni che fornisce una risoluzione più elevata e migliori immagini segnale-sfondo, rispetto ai traccianti ossei 99mTc-difosfonato. Gli studi sul 18F-NaF-PET nei pazienti pediatrici concludono che la tecnica è utile per indagare la causa del dolore osseo nei bambini.

Ci sono diversi potenziali vantaggi di 18F-NaF-PET/MRI. L'acquisizione simultanea di PET e RM riduce l'uso di anestesia e sedazione, che spesso è richiesta per i bambini più piccoli. La dose di radiazioni efficace di 18F-NaF-PET è di circa 3 milliSievert (mSv), che corrisponde alla dose di una scintigrafia ossea con 99mTc-difosfonato. La risonanza magnetica del corpo intero elimina la necessità della scansione TC a basso dosaggio utilizzata nella SPECT e quindi riduce la dose totale di radiazioni per il bambino.

Il valore aggiunto di 18F-NaF-PET/MRI nei pazienti CRMO non è stato ancora studiato. L'ipotesi è che la tecnica abbia il potenziale per essere un nuovo metodo gold standard per la valutazione della patologia ossea nei bambini, con le immagini morfologiche superiori dalla risonanza magnetica e l'imaging ad alta risoluzione del metabolismo osseo da 18F-NaF-PET.