Osteomielite multifocal crônica recorrente - uma causa bacteriana?

Epidemiologia, manifestações clínicas e prognóstico A osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO) é uma doença autolimitada inflamatória crônica imunomediada com inflamação não supurativa envolvendo um ou múltiplos focos ósseos. A doença ocorre principalmente em crianças e adolescentes. A prevalência estimada é de 1-5/10.000 na população européia, mas como não há estudos que forneçam estimativas precisas, o número de casos pode ser sub ou superestimado.

A idade média de início do CRMO é de 10 anos. Há uma preponderância feminina com o dobro de meninas afetadas.

O CRMO apresenta dor óssea com ou sem inchaço e calor. Alguns pacientes têm uma apresentação mais aguda com dor intensa, mal-estar e febre. Todos os ossos, exceto o neurocrânio, podem ser afetados. O envolvimento da clavícula é clássico, mas as metáfises dos ossos longos, mandíbula e pelve também são freqüentemente afetadas. O envolvimento vertebral é visto em 4 a 30% dos casos em estudos retrospectivos.

O envolvimento extra-esquelético pode incluir a pele, os olhos e o trato gastrointestinal. O envolvimento da pele pode se manifestar como pustulose plantar, psoríase acneica, pioderma gangrenoso e síndrome de Sweet. No trato gastrointestinal, a doença de Crohn ou lesões que mimetizam esta doença têm sido associadas à CRMO.

Anteriormente, o prognóstico dos pacientes com CRMO era considerado favorável, pois a doença costuma ser autolimitada, mas estudos mais recentes revelaram que o comprometimento físico pode persistir em até 50% dos pacientes. Eles geralmente sofrem de dor crônica, deformidades ósseas e têm maior risco de fratura. Além disso, há evidências de que a CRMO pode evoluir para espondiloartropatia com sacroileíte clínica e radiológica.

Fisiopatologia A fisiopatologia da CRMO é amplamente desconhecida, mas é considerada uma doença óssea autoinflamatória. Descobertas recentes indicam que um desequilíbrio entre as citocinas pró-inflamatórias Interleucina-6 (IL-6) e o Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α) e a citocina anti-inflamatória IL-10 podem desempenhar um papel central na patologia molecular da CRMO. Altos níveis de IL-6 e TNF-α foram encontrados no soro de pacientes com CRMO. Além disso, foi demonstrado que os monócitos em pacientes com CRMO falham na produção de IL-10. A IL-10 é uma citocina imunomoduladora que atenua a inflamação em vários níveis.

No entanto, em biópsias ósseas de pacientes com CRMO, as lesões assemelham-se histologicamente à osteomielite infecciosa. Inicialmente, os tipos celulares predominantes são os neutrófilos, mas em fases posteriores da doença podem ser detectados monócitos, macrófagos, linfócitos e células plasmáticas. No estágio final da doença de CRMO, pode ser observada esclerose e/ou fibrose. A infecção por propionibacterium acnes (P. acnes) ou outras bactérias comensais da pele (i.e. Bartonella) foram sugeridos para desencadear CRMO. P. acnes pode induzir os receptores toll-like na membrana celular dos monócitos, resultando na ativação da proteína quinase ativada por mitógeno (MAP quinase), levando à produção de citocinas pró-inflamatórias. Isso pode sugerir que as bactérias podem ser a razão do desequilíbrio observado nas citocinas pró-inflamatórias, mas a presença de bactérias em biópsias de lesões de CRMO foi demonstrada apenas em casos isolados. No entanto, na maioria dos casos relatados, as investigações microbiológicas foram realizadas apenas pelo uso de cultura microbiológica e muito poucos estudos utilizaram técnicas moleculares modernas. Os métodos aplicados nestes estudos têm mais de 10 anos e as investigações microbiológicas são muito mais avançadas hoje.

A discrepância entre bactérias encontradas por trocas de cultura e técnicas moleculares modernas foi observada em feridas crônicas e infecção crônica em lesões de preenchimento de tecidos moles. Nessas infecções crônicas, as bactérias são capazes de formar um biofilme. O próprio biofilme induz uma reação inflamatória contínua, pois fornece um ambiente protegido para as bactérias, no qual elas podem evitar os efeitos dos antibióticos e da defesa imunológica do hospedeiro. As bactérias no biofilme crescem em pequenos aglomerados como células bacterianas planctônicas e isso complica a identificação desses microrganismos no material de biópsia.

Além disso, um modelo suíno demonstrou inflamação crônica com formação de biofilme em osso infectado com Staphylococcus aureus. S. aureus é a causa mais frequente de osteomielite em crianças.

Diagnóstico Não há critérios diagnósticos validados nem testes diagnósticos para CRMO. Antes de tudo, é importante excluir diagnósticos diferenciais como infecção (micobactéria, osteomielite séptica etc.), malignidades (tumores ósseos, metástases, leucemia ou linfoma), tumores benignos (osteoma osteóide, cistos ósseos, fibrose etc.) -distúrbios inflamatórios. A biópsia é frequentemente necessária para excluir uma etiologia de infecção ou malignidade.

A cintilografia óssea usando difosfonato de metileno ou difosfonato de hidroximetileno marcado com Tecnécio 99m tem alta sensibilidade na identificação de lesões sintomáticas e assintomáticas. O monitoramento da atividade da doença durante o tratamento ou acompanhamento também é possível com a cintilografia óssea, avaliando o grau de captação do traçador nas lesões. Além disso, a técnica pode ser útil para direcionar a biópsia para a lesão mais ativa ou identificar uma lesão mais facilmente acessível do que o local de apresentação.

Outra modalidade frequentemente usada para diagnosticar CRMO é a ressonância magnética (MRI) de corpo inteiro. Um estudo comparando RM e cintilografia óssea planar encontrou maior sensibilidade da RM na identificação de lesões de CRMO. Especialmente as lesões na coluna vertebral, pelve e fêmur foram melhor visualizadas pela ressonância magnética.

A imagem funcional da cintilografia óssea e as informações morfológicas da ressonância magnética podem ser combinadas na tomografia por emissão de pósitrons (PET)/RM. PET/MRI usando 18F-fluorodesoxiglicose (18FDG) é cada vez mais usado clinicamente e em ambientes de pesquisa em pacientes pediátricos com doença maligna. O PET-tracer fluoride 18-labeled sódio fluoreto (18F-NaF) é um rastreador de busca óssea emissor de pósitrons que fornece resolução mais alta e melhores imagens sinal-fundo, em comparação com os traçadores ósseos de 99mTc-difosfonato. Estudos de 18F-NaF-PET em pacientes pediátricos concluem que a técnica é útil para investigar a causa da dor óssea em crianças.

Existem várias vantagens potenciais do 18F-NaF-PET/MRI. A aquisição simultânea de PET e RM reduz o uso de anestesia e sedação, frequentemente necessária para crianças menores. A dose efetiva de radiação do 18F-NaF-PET é de aproximadamente 3 miliSievert (mSv), que corresponde à dose de uma cintilografia óssea com difosfonato de 99mTc. A ressonância magnética de corpo inteiro elimina a necessidade de tomografia computadorizada de baixa dose usada no SPECT e, portanto, reduz a dose total de radiação para a criança.

O valor agregado de 18F-NaF-PET/MRI em pacientes com CRMO ainda não foi investigado. A hipótese é que a técnica tem o potencial de ser um novo método padrão-ouro para avaliar a patologia óssea em crianças, com as imagens morfológicas superiores da ressonância magnética e imagens de alta resolução do metabolismo ósseo do 18F-NaF-PET.