Chronische terugkerende multifocale osteomyelitis - een bacteriële oorzaak?

Epidemiologie, klinische manifestaties en prognose Chronische recidiverende multifocale osteomyelitis (CRMO) is een immuungemedieerde chronische inflammatoire zelfbeperkende ziekte met niet-etterende ontsteking waarbij één of meerdere bothaarden betrokken zijn. De ziekte komt vooral voor bij kinderen en adolescenten. De geschatte prevalentie is 1-5/10.000 in de Europese bevolking, maar aangezien er geen studies zijn die nauwkeurige schattingen geven, kan het aantal gevallen zowel onder- als overschat worden.

De gemiddelde leeftijd waarop CRMO begint is 10 jaar. Er is een vrouwelijk overwicht met twee keer zoveel getroffen meisjes.

CRMO presenteert zich met botpijn met of zonder zwelling en warmte. Sommige patiënten hebben een meer acute presentatie met ernstige pijn, malaise en koorts. Alle botten behalve het neurocranium kunnen worden aangetast. Aantasting van het sleutelbeen is klassiek, maar ook de metafysen van de pijpbeenderen, de onderkaak en het bekken worden vaak aangetast. Betrokkenheid van de wervels wordt gezien in 4 tot 30% van de gevallen in retrospectieve studies.

Betrokkenheid buiten het skelet kan de huid, de ogen en het maagdarmkanaal omvatten. Betrokkenheid van de huid kan zich manifesteren als plantaire pustulose, psoriasis, acne, pyoderma gangrenosum en het Sweet-syndroom. In het maagdarmkanaal zijn de ziekte van Crohn of laesies die deze ziekte nabootsen in verband gebracht met CRMO.

Voorheen werd de prognose van CRMO-patiënten als gunstig beschouwd, aangezien de ziekte vaak zelflimiterend is, maar nieuwere onderzoeken hebben aangetoond dat fysieke beperkingen kunnen aanhouden bij tot 50% van de patiënten. Ze lijden meestal aan chronische pijn, botmisvormingen en hebben een verhoogd risico op fracturen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat CRMO kan evolueren naar spondyloarthropathie met klinische en radiologische sacroiliitis.

Pathofysiologie De pathofysiologie van CRMO is grotendeels onbekend, maar wordt beschouwd als een auto-inflammatoire botaandoening. Recente bevindingen geven aan dat een onbalans tussen de pro-inflammatoire cytokines Interleukine-6 ​​(IL-6) en Tumor Necrosis Factor α (TNF-α), en de ontstekingsremmende cytokine IL-10 een centrale rol kan spelen in de moleculaire pathologie van CRMO. Hoge niveaus van IL-6 en TNF-α zijn gevonden in serum van CRMO-patiënten. Bovendien is aangetoond dat monocyten bij patiënten met CRMO geen IL-10 produceren. IL-10 is een immunomodulerend cytokine dat ontstekingen op meerdere niveaus verzwakt.

In botbiopten van CRMO-patiënten lijken de laesies echter histologisch op infectieuze osteomyelitis. Aanvankelijk zijn de overheersende celtypen neutrofielen, maar in latere stadia van de ziekte kunnen monocyten, macrofagen, lymfocyten en plasmacellen worden gedetecteerd. In het laatste ziektestadium van CRMO kan sclerose en/of fibrose worden gezien. Infectie met propionibacterium acnes (P. acnes) of andere commensale huidbacteriën (d.w.z. Bartonella) zijn gesuggereerd om CRMO te activeren. P. acnes kan de tolachtige receptoren in het celmembraan van monocyten induceren, wat resulteert in activering van mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAP-kinase), wat leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines. Dit zou kunnen suggereren dat bacteriën de reden kunnen zijn voor de waargenomen onbalans in de pro-inflammatoire cytokines, maar de aanwezigheid van bacteriën in biopsieën van CRMO-laesies is slechts in enkele gevallen aangetoond. In de meeste gerapporteerde gevallen werden de microbiologische onderzoeken echter uitsluitend uitgevoerd met behulp van een microbiologische kweek en in zeer weinig onderzoeken is gebruik gemaakt van moderne moleculaire technieken. De methoden die in deze onderzoeken worden toegepast zijn meer dan 10 jaar oud en de microbiologische onderzoeken zijn tegenwoordig veel geavanceerder.

Discrepantie tussen bacteriën gevonden door cultuurwisselingen en moderne moleculaire technieken is waargenomen bij chronische wonden en chronische infectie bij laesies van vullers van zacht weefsel. Bij deze chronische infecties kunnen de bacteriën een biofilm vormen. De biofilm zelf veroorzaakt een voortdurende ontstekingsreactie, omdat het een beschermde omgeving biedt voor de bacteriën, waarin ze de effecten van antibiotica kunnen vermijden en het afweersysteem van de gastheer kunnen versterken. Bacteriën in biofilm groeien in kleine clusters zoals planktonische bacteriecellen en dit bemoeilijkt de identificatie van deze micro-organismen in biopsiemateriaal.

Bovendien toonde een varkensmodel chronische ontsteking aan met vorming van biofilm in bot geïnfecteerd met Staphylococcus aureus. S. aureus is de meest voorkomende oorzaak van osteomyelitis bij kinderen.

Diagnose Er zijn geen gevalideerde diagnostische criteria en geen diagnostische tests voor CRMO. Allereerst is het belangrijk om differentiële diagnoses als infectie (mycobacterium, septische osteomyelitis etc.), maligniteiten (bottumoren, metastasen, leukemie of lymfoom), goedaardige tumoren (osteoïd osteoom, botcysten, fibrose etc.) of andere auto-immuunziekten uit te sluiten. -inflammatoire aandoeningen. Biopsie is vaak nodig om een ​​etiologie of maligniteit van een infectie uit te sluiten.

Botscintigrafie met behulp van methyleendifosfonaat of hydroxymethyleendifosfonaat gelabeld met Technetium 99m heeft een hoge gevoeligheid bij het identificeren van zowel symptomatische als asymptomatische laesies. Het monitoren van de ziekteactiviteit tijdens de behandeling of follow-up is ook mogelijk met botscintigrafie door de mate van traceropname in de laesies te evalueren. Bovendien kan de techniek nuttig zijn bij het richten van biopsie op de meest actieve laesie of het identificeren van een gemakkelijker toegankelijke laesie dan de plaats van presentatie.

Een andere veelgebruikte modaliteit om CRMO te diagnosticeren, is magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van het hele lichaam. Een studie waarin MRI en vlakke botscintigrafie werden vergeleken, vond een hogere gevoeligheid van MRI bij het identificeren van CRMO-laesies. Vooral laesies in de wervelkolom, het bekken en de dijbenen werden met MRI beter in beeld gebracht.

De functionele beeldvorming van botscintigrafie en de morfologische informatie van MRI kunnen worden gecombineerd in Positron Emissie Tomografie (PET)/MRI. PET/MRI met behulp van 18F-fluorodeoxyglucose (18FDG) wordt in toenemende mate klinisch en in onderzoeksomgevingen gebruikt bij pediatrische patiënten met een kwaadaardige ziekte. De PET-tracer fluoride 18-gelabelde natriumfluoride (18F-NaF) is een positron-emitterende botzoekende tracer die een hogere resolutie en betere signaal-naar-achtergrondbeelden biedt, in vergelijking met 99mTc-difosfonaat bottracers. Studies van 18F-NaF-PET bij pediatrische patiënten concluderen dat de techniek nuttig is voor het onderzoeken van de oorzaak van botpijn bij kinderen.

Er zijn verschillende potentiële voordelen van 18F-NaF-PET/MRI. Gelijktijdige acquisitie van PET en MRI vermindert het gebruik van anesthesie en sedatie, wat vaak nodig is voor jongere kinderen. De effectieve stralingsdosis van 18F-NaF-PET is ongeveer 3 milliSievert (mSv), wat overeenkomt met de dosis van een 99mTc-difosfonaat botscintigrafie. MRI van het hele lichaam elimineert de noodzaak van een lage dosis CT-scan die wordt gebruikt in SPECT en vermindert daarom de totale stralingsdosis voor het kind.

De meerwaarde van 18F-NaF-PET/MRI bij CRMO-patiënten is nog niet onderzocht. De hypothese is dat de techniek het potentieel heeft om een ​​nieuwe gouden standaardmethode te zijn voor het evalueren van botpathologie bij kinderen, met de superieure morfologische beelden van MRI en beeldvorming met hoge resolutie van botmetabolisme van 18F-NaF-PET.