Nab-Rapamycin in Kombination mit FOLFOX & BEV als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs, bei denen eine Chemotherapie indiziert ist.
2. Die Patienten dürfen keine vorherige Chemotherapie gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die Patienten hätten eine adjuvante Chemotherapie oder eine adjuvante Radiochemotherapie erhalten können.
3. Die Patienten müssen mindestens 1 messbaren Krankheitsort gemäß RECIST v1.1 aufweisen, der zuvor nicht bestrahlt wurde. Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss es einen radiologischen Beweis für eine Progression seit der Bestrahlung geben.
4. Berechtigte Patienten ab 18 Jahren mit Leistungsstatus 0, 1 oder 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Die Patienten dürfen zuvor nicht mit einem mTOR-Inhibitor behandelt worden sein.

6. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mg/dL
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat).

7. Ausreichende Nierenfunktion:

   A. Serum-Kreatinin ≤2 x ULN oder Kreatinin-Clearance >50 cc/h (Cockroft-Gault).

8. Angemessene biologische Parameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   2. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3 (100 × 109/l)
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl.
9. Serumtriglyzerid im Nüchternzustand ≤ 300 mg/dL; nüchternes Serumcholesterin ≤ 350 mg/dL.
10. INR und PTT < 1,5 x ULN (Antikoagulation ist zulässig, wenn die Ziel-INR < 1,5 bei einer stabilen Dosis Warfarin oder bei einer stabilen Dosis LMW-Heparin für > 2 Wochen zum Zeitpunkt der Registrierung).
11. Mindestens 4 Wochen seit jeder größeren Operation, Abschluss der Bestrahlung oder Abschluss aller vorherigen systemischen Krebstherapien und ≥ 6 Monate seit der adjuvanten FOLFOX-Therapie (angemessene Erholung von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Therapie, einschließlich Neuropathie, sollte Grad ≤ 1 sein) .

12. Männlich oder nicht schwangere und nicht stillende Frau:

    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab 28 Tagen vor Beginn der ip bis 3 Monate nach der letzten ip-Dosis ohne Unterbrechung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und beim Screening ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis (β-hCG) vorweisen und einem fortlaufenden Schwangerschaftstest zustimmen während des Studienverlaufs und nach Abschluss der Studienbehandlung. Eine zweite Form der Empfängnisverhütung ist erforderlich, selbst wenn sie eine Eileiterunterbindung hatte.
    • Männliche Patienten müssen während der Teilnahme an der Studie und während der gesamten 3 Monate nach der letzten IP-Dosis während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter Abstinenz üben oder sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden. Eine zweite Form der Empfängnisverhütung ist auch nach erfolgreicher Vasektomie erforderlich.
13. Lebenserwartung von > 3 Monaten, wie vom Prüfarzt bestimmt.
14. Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
15. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Schwere und unkontrollierte allergische Reaktionen auf Bevacizumab in der Anamnese
2. Vorherige Behandlung mit FOLFOX oder Bevacizumab innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen
3. Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)
4. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums
5. Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
6. Kürzliche Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Behandlung erfordert, die ≤ 14 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen wurde (mit Ausnahme einer unkomplizierten Harnwegsinfektion oder Infektion der oberen Atemwege).

7. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme beeinträchtigen könnten, einschließlich:

   1. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Ein Patient mit kontrollierten und asymptomatischen ZNS-Metastasen kann an dieser Studie teilnehmen. Daher muss der Patient eine vorherige Behandlung von ZNS-Metastasen ≥ 28 Tage (einschließlich Strahlentherapie und/oder Operation) vor Beginn der Behandlung in dieser Studie abgeschlossen haben und sollte keine chronische Kortikosteroidtherapie für die ZNS-Metastasen erhalten.
   2. Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
   3. Vorbestehende schwer eingeschränkte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft beträgt (Hinweis: Spirometrie und PFTs müssen nicht durchgeführt werden, es sei denn klinisch indiziert).
   4. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN oder durch HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie.
   5. Jede aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektion/Erkrankung.
   6. Nicht maligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit dem Studienmedikament gefährdet sein könnte. Beachten Sie, dass kontrollierter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, resezierter zufälliger Prostatakrebs oder andere angemessen behandelte Carcinoma in situ nach dokumentierter Diskussion mit dem Sponsor / medizinischen Monitor in Frage kommen können.
   7. Bekannte Lebererkrankung wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
8. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie in der Vorgeschichte.
9. Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität.
10. Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte auf der Grundlage von Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich.
11. Patienten mit einer aktiven Blutungsdiathese oder mit oralen Anti-Vitamin-K-Medikamenten (außer niedrig dosiertem Coumadin).
12. Anwendung starker Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von ABI-009. Zusätzlich die Verwendung aller bekannten CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (wie Fentanyl, Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Terfanid) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von ABI-009.