Nab-rapamycyna w skojarzeniu z FOLFOX i BEV jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jelita grubego, u których wskazana jest chemioterapia.
2. Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Pacjenci mogli otrzymać uzupełniającą chemioterapię lub uzupełniającą chemio-radioterapię.
3. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalne miejsce choroby zgodnie z RECIST v1.1, które nie było wcześniej napromieniane. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany na zmiany znacznikowe, muszą istnieć radiologiczne dowody na progresję od czasu napromieniowania.
4. Kwalifikujący się pacjenci w wieku 18 lat lub starsi ze stanem sprawności 0, 1 lub 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni inhibitorem mTOR.

6. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) mg/dl
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN (<5 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby).

7. Odpowiednia czynność nerek:

   A. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2 x GGN lub klirens kreatyniny >50 cm3/h (Cockroft-Gault).

8. Odpowiednie parametry biologiczne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l
   2. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 (100 × 109/l)
   3. Hemoglobina ≥9 g/dl.
9. Triglicerydy w surowicy na czczo ≤300 mg/dl; cholesterol w surowicy na czczo ≤350 mg/dl.
10. INR i PTT <1,5 x ULN (antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR <1,5 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny LMW przez >2 tygodnie w momencie włączenia).
11. Co najmniej 4 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji, zakończenia radioterapii lub zakończenia całej wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej i ≥6 miesięcy od uzupełniającej terapii FOLFOX (odpowiednie wyleczenie z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii, w tym neuropatii, powinno być stopnia ≤1) .

12. Samiec lub nieciężarna i niekarmiąca piersią samica:

    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieprzerwane stosowanie skutecznej antykoncepcji od 28 dni przed rozpoczęciem IP przez 3 miesiące po ostatniej dawce IP oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania. Wymagana jest druga forma kontroli urodzeń, nawet jeśli miała podwiązanie jajowodów.
    • Pacjenci płci męskiej muszą przestrzegać abstynencji lub wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po ostatniej dawce IP. Konieczna jest druga forma antykoncepcji, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.
13. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące, zgodnie z ustaleniami badacza.
14. Umiejętność zrozumienia i podpisania świadomej zgody.
15. Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia ciężkich i niekontrolowanych reakcji alergicznych na bewacyzumab
2. Wcześniejsze leczenie FOLFOX lub bewacizumabem w ciągu ostatnich 4 tygodni
3. Pacjenci obecnie otrzymujący lub otrzymywali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (w tym chemioterapia, radioterapia, terapia oparta na przeciwciałach itp.)
4. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów
5. Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
6. Niedawna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego, zakończona ≤14 dni przed włączeniem (z wyjątkiem niepowikłanej infekcji dróg moczowych lub infekcji górnych dróg oddechowych).

7. Pacjenci cierpiący na jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia medyczne lub psychiatryczne lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział, w tym:

   1. Znane aktywne, niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W badaniu może wziąć udział pacjent z kontrolowanymi i bezobjawowymi przerzutami do OUN. W związku z tym pacjent musi ukończyć jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przerzutów do OUN ≥28 dni (w tym radioterapię i/lub zabieg chirurgiczny) przed rozpoczęciem leczenia w tym badaniu i nie powinien otrzymywać przewlekłej terapii kortykosteroidami z powodu przerzutów do OUN.
   2. Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
   3. Istniejące wcześniej poważne upośledzenie czynności płuc, zdefiniowane jako spirometria i DLCO, które wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej i/lub wysycenie O2, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym (Uwaga: spirometria i PFT nie są wymagane, chyba że wskazane klinicznie).
   4. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5x GGN lub HbA1c >8% pomimo odpowiedniego leczenia.
   5. Jakakolwiek aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana infekcja/zaburzenie.
   6. Niezłośliwe choroby medyczne, które nie są kontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez leczenie badaną terapią. Uwaga: kontrolowane raki skóry inne niż czerniak, rak in situ szyjki macicy, przypadkowy usunięty rak gruczołu krokowego lub inny odpowiednio leczony rak in situ mogą kwalifikować się po udokumentowanej dyskusji ze sponsorem/monitorem medycznym.
   7. Znana choroba wątroby, taka jak marskość lub ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).
8. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc i (lub) zapaleniem płuc w wywiadzie lub nadciśnieniem płucnym.
9. Znana historia seropozytywności HIV.
10. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Uwaga: Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej wirusowego zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka. Testy HBV DNA i HCV RNA PCR są wymagane podczas badań przesiewowych u wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniu HBV/HCV.
11. Pacjenci z czynną skazą krwotoczną lub przyjmujący doustne leki przeciwwitaminowe (z wyjątkiem małej dawki kumadyny).
12. Stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki ABI-009. Dodatkowo stosowanie jakichkolwiek znanych substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takich jak fentanyl, alfentanyl, astemizol, cyzapryd, dihydroergotamina, pimozyd, chinidyna, terfanid) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki ABI-009.