Nab-rapamicina in combinazione con FOLFOX e BEV come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumori del colon-retto avanzati o metastatici confermati istologicamente per i quali è indicata la chemioterapia.
2. I pazienti non devono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per malattia avanzata o metastatica. I pazienti avrebbero potuto ricevere chemioterapia adiuvante o chemio-radioterapia adiuvante.
3. I pazienti devono avere almeno 1 sito di malattia misurabile secondo RECIST v1.1 che non sia stato precedentemente irradiato. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza radiologica di progressione dopo la radiazione.
4. Pazienti idonei, di età pari o superiore a 18 anni, con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2.
5. I pazienti non devono essere stati precedentemente trattati con un inibitore di mTOR.

6. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) mg/dL
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN (<5 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche).

7. Funzionalità renale adeguata:

   UN. Creatinina sierica ≤2 x ULN o clearance della creatinina >50 cc/ora (Cockroft-Gault).

8. Parametri biologici adeguati:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Conta piastrinica ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Emoglobina ≥9 g/dL.
9. Trigliceridi sierici a digiuno ≤300 mg/dL; colesterolo sierico a digiuno ≤350 mg/dL.
10. INR e PTT <1,5 x ULN (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target <1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare per> 2 settimane al momento dell'arruolamento).
11. Almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante, completamento della radioterapia o completamento di tutte le precedenti terapie antitumorali sistemiche e ≥6 mesi dalla terapia adiuvante con FOLFOX (il recupero adeguato dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente, compresa la neuropatia, deve essere di grado ≤1) .

12. Maschio o femmina non gravida e che non allatta:

    • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace senza interruzione da 28 giorni prima dell'inizio dell'IP per tutti i 3 mesi dopo l'ultima dose di IP e avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (β -hCG) allo screening e accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se ha avuto una legatura delle tube.
    • I pazienti di sesso maschile devono praticare l'astinenza o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IP. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se ha subito una vasectomia riuscita.
13. Aspettativa di vita di> 3 mesi, come determinato dallo sperimentatore.
14. Capacità di comprendere e firmare il consenso informato.
15. Disponibilità e capacità di rispettare visite programmate, test di laboratorio e altre procedure di studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di reazioni allergiche gravi e incontrollate al bevacizumab
2. Precedente trattamento con FOLFOX o bevacizumab nelle 4 settimane precedenti
3. Pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)
4. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
5. Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
6. Infezione recente che richiede un trattamento antinfettivo sistemico completato ≤14 giorni prima dell'arruolamento (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario non complicata o dell'infezione del tratto respiratorio superiore).

7. Pazienti che presentano condizioni mediche o psichiatriche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione, tra cui:

   1. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche note. Un paziente con metastasi del SNC controllate e asintomatiche può partecipare a questo studio. Pertanto, il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per metastasi del SNC ≥28 giorni (inclusa radioterapia e/o intervento chirurgico) prima dell'inizio del trattamento in questo studio e non deve ricevere una terapia cronica con corticosteroidi per le metastasi del SNC.
   2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico ≤6 mesi prima del primo trattamento in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
   3. Funzione polmonare gravemente compromessa preesistente come definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente (Nota: spirometria e PFT non devono essere eseguite a meno che clinicamente indicato).
   4. Diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno >1,5x ULN o da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata.
   5. Qualsiasi infezione/disturbo attivo (acuto o cronico) o incontrollato.
   6. Malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio. Nota: i tumori della pelle non melanoma controllati, il carcinoma in situ della cervice, il carcinoma prostatico incidentale resecato o altri carcinomi in situ adeguatamente trattati possono essere ammissibili, dopo una discussione documentata con lo sponsor / monitor medico.
   7. Malattia epatica nota come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C).
8. Pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale e/o polmonite o ipertensione polmonare.
9. Una storia nota di sieropositività da HIV.
10. Epatite attiva B o epatite C. Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica e dei fattori di rischio per l'epatite B/C. I test PCR per HBV DNA e HCV RNA sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da HBV/HCV.
11. Pazienti con diatesi emorragica attiva o in trattamento orale con farmaci anti-vitamina K (eccetto Coumadin a basso dosaggio).
12. Uso di potenti inibitori e induttori del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di ABI-009. Inoltre, uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come fentanil, alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, terfanide) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di ABI-009.