Nab-rapamycine in combinatie met FOLFOX & BEV als eerstelijnstherapie bij patiënten met gevorderde of uitgezaaide colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde colorectale kankers voor wie chemotherapie geïndiceerd is.
2. Patiënten mogen geen eerdere chemotherapie hebben gehad voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Patiënten hadden adjuvante chemotherapie of adjuvante chemo-radiotherapie kunnen krijgen.
3. Patiënten moeten volgens RECIST v1.1 ten minste 1 meetbare ziekteplaats hebben die niet eerder is bestraald. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er radiologisch bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
4. In aanmerking komende patiënten, 18 jaar of ouder, met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2.
5. Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer.

6. Adequate leverfunctie:

   1. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) mg/dL
   2. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN (<5 x ULN als de patiënt levermetastasen heeft).

7. Adequate nierfunctie:

   A. Serumcreatinine ≤2 x ULN of creatinineklaring >50 cc/uur (Cockroft-Gault).

8. Adequate biologische parameters:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/l
   2. Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (100 × 109/l)
   3. Hemoglobine ≥9 g/dl.
9. Nuchter serumtriglyceride ≤300 mg/dL; nuchter serumcholesterol ≤350 mg/dL.
10. INR en PTT <1,5 x ULN (antistolling is toegestaan ​​als doel-INR <1,5 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis LMW-heparine gedurende >2 weken op het moment van inschrijving).
11. Minimaal 4 weken sinds een grote operatie, voltooiing van bestraling of voltooiing van alle eerdere systemische antikankertherapieën, en ≥6 maanden sinds adjuvante FOLFOX-therapie (voldoende hersteld van de acute toxiciteit van elke eerdere therapie, inclusief neuropathie moet graad ≤1 zijn) .

12. Man of niet-zwangere en niet-borstvoedende vrouw:

    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken zonder onderbreking vanaf 28 dagen voorafgaand aan het begin van IP gedurende 3 maanden na de laatste dosis IP en een negatief resultaat van de serumzwangerschapstest (β-hCG) hebben bij de screening en akkoord gaan met voortdurende zwangerschapstests tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling. Een tweede vorm van anticonceptie is vereist, zelfs als ze een afbinding van de eileiders heeft gehad.
    • Mannelijke patiënten moeten onthouding betrachten of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw in de vruchtbare leeftijd tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis IP. Een tweede vorm van anticonceptie is vereist, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
13. Levensverwachting van >3 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker.
14. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
15. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van ernstige en ongecontroleerde allergische reacties op bevacizumab
2. Eerdere behandeling met FOLFOX of bevacizumab in de voorgaande 4 weken
3. Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of hebben gekregen binnen 4 weken na de start van de studiebehandeling (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)
4. Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie
5. Chronische behandeling met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum; Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
6. Recente infectie waarvoor een systemische anti-infectieuze behandeling nodig was die ≤14 dagen voorafgaand aan inschrijving was voltooid (met uitzondering van ongecompliceerde urineweginfectie of infectie van de bovenste luchtwegen).

7. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname kunnen beïnvloeden, waaronder:

   1. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Een patiënt met gecontroleerde en asymptomatische CZS-metastasen kan deelnemen aan deze studie. Als zodanig moet de patiënt elke eerdere behandeling voor CZS-metastasen ≥28 dagen (inclusief radiotherapie en/of chirurgie) vóór aanvang van de behandeling in dit onderzoek hebben voltooid en mag hij geen chronische corticosteroïdtherapie krijgen voor de CZS-metastasen.
   2. Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
   3. Reeds bestaande ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of O2-saturatie die 88% of minder is in rust op kamerlucht (Opmerking: spirometrie en PFT's hoeven niet te worden uitgevoerd tenzij klinisch geïndiceerd).
   4. Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5x ULN of door HbA1c >8% ondanks adequate therapie.
   5. Elke actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde infectie/aandoening.
   6. Niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door de behandeling met de onderzoekstherapie. Let op, gecontroleerde niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ van de cervix, gereseceerde incidentele prostaatkanker of ander adequaat behandeld carcinoom in situ kunnen in aanmerking komen, na gedocumenteerde bespreking met de sponsor / medische monitor.
   7. Bekende leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte en/of pneumonitis, of pulmonale hypertensie.
9. Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit.
10. Actieve hepatitis B of hepatitis C. Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. HBV DNA en HCV RNA PCR-testen zijn vereist bij de screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van een eerdere HBV/HCV-infectie.
11. Patiënten met een actieve bloedingsdiathese of orale anti-vitamine K-medicatie (behalve lage dosis Coumadin).
12. Gebruik van sterke remmers en inductoren van CYP3A4 binnen de 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis ABI-009. Bovendien, gebruik van alle bekende CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster (zoals fentanyl, alfentanil, astemizol, cisapride, dihydro-ergotamine, pimozide, kinidine, terfanide) binnen de 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis ABI-009.