Nab-rapamicina em combinação com FOLFOX e BEV como terapia de primeira linha em pacientes com câncer colorretal avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Pacientes com câncer colorretal avançado ou metastático confirmado histologicamente para os quais a quimioterapia é indicada.
2. Os pacientes não devem ter feito quimioterapia prévia para doença avançada ou metastática. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante ou quimiorradioterapia adjuvante.
3. Os pacientes devem ter pelo menos 1 local mensurável da doença de acordo com RECIST v1.1 que não tenha sido previamente irradiado. Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência radiológica de progressão desde a irradiação.
4. Pacientes elegíveis, com 18 anos ou mais, com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
5. Os pacientes não devem ter sido previamente tratados com um inibidor de mTOR.

6. Função hepática adequada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) mg/dL
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN (<5 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas).

7. Função renal adequada:

   a. Creatinina sérica ≤2 x LSN ou depuração de creatinina >50 cc/h (Cockroft-Gault).

8. Parâmetros biológicos adequados:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
9. Triglicérides séricos em jejum ≤300 mg/dL; colesterol sérico em jejum ≤350 mg/dL.
10. INR e PTT <1,5 x LSN (a anticoagulação é permitida se o alvo INR <1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina LMW por > 2 semanas no momento da inscrição).
11. Mínimo de 4 semanas desde qualquer cirurgia importante, conclusão da radiação ou conclusão de todas as terapias antineoplásicas sistêmicas anteriores e ≥6 meses desde a terapia adjuvante com FOLFOX (adequadamente recuperado das toxicidades agudas de qualquer terapia anterior, incluindo neuropatia deve ser de grau ≤1) .

12. Homem ou mulher não grávida e não amamentando:

    • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz sem interrupção de 28 dias antes de iniciar o IP durante 3 meses após a última dose de IP e ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico (β -hCG) na triagem e concordar com o teste de gravidez em andamento durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária mesmo que ela tenha feito uma laqueadura.
    • Os pacientes do sexo masculino devem praticar abstinência ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo e durante 3 meses após a última dose de IP. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária, mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
13. Expectativa de vida > 3 meses, conforme determinado pelo investigador.
14. Capacidade de compreender e assinar o consentimento informado.
15. Vontade e capacidade de cumprir visitas agendadas, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. História de reações alérgicas graves e descontroladas ao bevacizumabe
2. Tratamento prévio com FOLFOX ou bevacizumabe nas 4 semanas anteriores
3. Pacientes que atualmente recebem ou receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.)
4. Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo
5. Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor; corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
6. Infecção recente requerendo tratamento anti-infeccioso sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da inscrição (com exceção de infecção não complicada do trato urinário ou infecção do trato respiratório superior).

7. Pacientes com condições médicas ou psiquiátricas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação, incluindo:

   1. Conhecidas metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC). Um paciente com metástases controladas e assintomáticas do SNC pode participar deste estudo. Como tal, o paciente deve ter completado qualquer tratamento anterior para metástases do SNC ≥28 dias (incluindo radioterapia e/ou cirurgia) antes do início do tratamento neste estudo e não deve estar recebendo corticoterapia crônica para as metástases do SNC.
   2. Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
   3. Função pulmonar severamente prejudicada pré-existente, definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação de O2 que é 88% ou menos em ar ambiente em repouso (Nota: espirometria e PFTs não precisam ser realizados, a menos que clinicamente indicado).
   4. Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5x LSN ou HbA1c >8%, apesar da terapia adequada.
   5. Qualquer infecção/distúrbio ativo (agudo ou crônico) ou descontrolado.
   6. Doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo. Observe que cânceres de pele não melanoma controlados, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata incidental ressecado ou outro carcinoma in situ adequadamente tratado podem ser elegíveis, após discussão documentada com o patrocinador/monitor médico.
   7. Doença hepática conhecida, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).
8. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite ou hipertensão pulmonar.
9. Uma história conhecida de soropositividade para o HIV.
10. Hepatite B ou Hepatite C ativa. Observação: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O teste de HBV DNA e HCV RNA PCR é necessário na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV.
11. Pacientes com diátese hemorrágica ativa ou em uso de medicação antivitamina K oral (exceto Coumadin em dose baixa).
12. Uso de fortes inibidores e indutores de CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de ABI-009. Além disso, o uso de quaisquer substratos CYP3A4 conhecidos com janela terapêutica estreita (como fentanil, alfentanil, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de ABI-009.