Nab-rapamycin i kombination med FOLFOX & BEV som första linjens terapi hos patienter med avancerad eller metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande kolorektalcancer för vilka kemoterapi är indicerad.
2. Patienter får inte tidigare ha fått kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter kunde ha fått adjuvant kemoterapi eller adjuvant kemo-radioterapi.
3. Patienterna måste ha minst 1 mätbart sjukdomsställe enligt RECIST v1.1 som inte tidigare har bestrålats. Om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas radiologiska tecken på progression sedan strålningen.
4. Kvalificerade patienter, 18 år eller äldre, med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2.
5. Patienter får inte tidigare ha behandlats med en mTOR-hämmare.

6. Tillräcklig leverfunktion:

   1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) mg/dL
   2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN (<5 x ULN om patienten har levermetastaser).

7. Tillräcklig njurfunktion:

   a. Serumkreatinin ≤2 x ULN eller kreatininclearance >50 cc/h (Cockroft-Gault).

8. Lämpliga biologiska parametrar:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Trombocytantal ≥100 000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
9. Fastande serumtriglycerid ≤300 mg/dL; fastande serumkolesterol ≤350 mg/dL.
10. INR och PTT <1,5 x ULN (antikoagulation är tillåtet om mål-INR <1,5 på en stabil dos warfarin eller på en stabil dos av LMW-heparin i >2 veckor vid tidpunkten för inskrivning).
11. Minst 4 veckor sedan någon större operation, avslutad strålning eller fullbordad all tidigare systemisk anticancerterapi och ≥6 månader efter adjuvant FOLFOX-behandling (tillräckligt återhämtad från de akuta toxiciteterna från någon tidigare terapi, inklusive neuropati bör vara grad ≤1) .

12. Man eller icke-gravid och icke-ammande hona:

    • Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel utan avbrott från 28 dagar före start av IP under 3 månader efter sista dosen av IP och ha ett negativt serumgraviditetstest (β -hCG) resultat vid screening och samtycka till pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studiebehandling. En andra form av preventivmedel krävs även om hon har haft en tubal ligering.
    • Manliga patienter måste öva avhållsamhet eller gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder medan de deltar i studien och under hela 3 månader efter den sista dosen av IP. En andra form av preventivmedel krävs även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.
13. Förväntad livslängd på >3 månader, som fastställts av utredaren.
14. Förmåga att förstå och underteckna informerat samtycke.
15. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Anamnes med svåra och okontrollerade allergiska reaktioner mot bevacizumab
2. Tidigare behandling med FOLFOX eller bevacizumab under de föregående 4 veckorna
3. Patienter som för närvarande får eller har fått anticancerbehandlingar inom 4 veckor efter studiebehandlingens start (inklusive kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad terapi, etc.)
4. Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi) eller patienter som kan behöva en större operation under studieförloppet
5. Kronisk behandling med systemiska steroider eller annat immunsuppressivt medel; topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna
6. Nylig infektion som kräver systemisk anti-infektionsbehandling som avslutades ≤14 dagar före inskrivning (med undantag för okomplicerad urinvägsinfektion eller övre luftvägsinfektion).

7. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska eller psykiatriska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande, inklusive:

   1. Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser från centrala nervsystemet (CNS). En patient med kontrollerade och asymtomatiska CNS-metastaser kan delta i denna studie. Som sådan måste patienten ha genomfört någon tidigare behandling för CNS-metastaser ≥28 dagar (inklusive strålbehandling och/eller kirurgi) innan behandlingen påbörjas i denna studie och bör inte få kronisk kortikosteroidbehandling för CNS-metastaser.
   2. Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt ≤ 6 månader före första studiebehandlingen, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
   3. Redan existerande allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som spirometri och DLCO som är 50 % av det normala förutsagda värdet och/eller O2-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft (Obs: spirometri och PFT behöver inte utföras om inte kliniskt indicerat).
   4. Okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos >1,5x ULN eller HbA1c >8% trots adekvat behandling.
   5. Alla aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade infektioner/störningar.
   6. Icke-maligna medicinska sjukdomar som är okontrollerade eller vars kontroll kan äventyras av behandlingen med studieterapin. Observera att kontrollerad icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, resekerad tillfällig prostatacancer eller annat adekvat behandlat karcinom-in-situ kan vara berättigade, efter dokumenterad diskussion med sponsorn/medicinsk monitor.
   7. Känd leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).
8. Patienter med anamnes på interstitiell lungsjukdom och/eller pneumonit eller pulmonell hypertoni.
9. En känd historia av HIV-seropositivitet.
10. Aktiv Hepatit B eller Hepatit C. Obs! En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter. HBV DNA och HCV RNA PCR-test krävs vid screening för alla patienter med en positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV-infektion.
11. Patienter med aktiv blödningsdiates eller på oral anti-vitamin K-medicin (förutom lågdos Coumadin).
12. Användning av starka hämmare och inducerare av CYP3A4 inom 14 dagar före mottagning av den första dosen av ABI-009. Dessutom, användning av alla kända CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (såsom fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, terfanid) inom 14 dagar före mottagande av den första dosen av ABI-009.