Nab-rapamicina en combinación con FOLFOX y BEV como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico confirmado histológicamente para quienes está indicada la quimioterapia.
2. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa por enfermedad avanzada o metastásica. Los pacientes podrían haber recibido quimioterapia adyuvante o quimiorradioterapia adyuvante.
3. Los pacientes deben tener al menos 1 sitio medible de la enfermedad según RECIST v1.1 que no haya sido irradiado previamente. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia radiológica de progresión desde la radiación.
4. Pacientes elegibles, mayores de 18 años, con estado funcional 0, 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Los pacientes no deben haber sido tratados previamente con un inhibidor de mTOR.

6. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior de lo normal (ULN) mg/dL
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x ULN (<5 x ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas).

7. Función renal adecuada:

   a. Creatinina sérica ≤2 x LSN o aclaramiento de creatinina >50 cc/h (Cockroft-Gault).

8. Parámetros biológicos adecuados:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L
   2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
9. Triglicéridos séricos en ayunas ≤300 mg/dL; Colesterol sérico en ayunas ≤350 mg/dL.
10. INR y PTT <1,5 x ULN (se permite la anticoagulación si el INR objetivo <1,5 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular durante >2 semanas en el momento de la inscripción).
11. Mínimo de 4 semanas desde cualquier cirugía mayor, finalización de la radiación o finalización de toda la terapia anticancerígena sistémica previa, y ≥6 meses desde la terapia adyuvante con FOLFOX (recuperación adecuada de las toxicidades agudas de cualquier terapia previa, incluida la neuropatía debe ser de grado ≤1) .

12. Hombre o mujer no embarazada y que no amamanta:

    • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción desde 28 días antes de comenzar IP durante 3 meses después de la última dosis de IP y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (β-hCG) en la selección y aceptar pruebas de embarazo continuas. durante el curso del estudio, y después del final del tratamiento del estudio. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si ha tenido una ligadura de trompas.
    • Los pacientes masculinos deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de IP. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
13. Esperanza de vida de >3 meses, según lo determine el investigador.
14. Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado.
15. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones alérgicas graves y no controladas a bevacizumab
2. Tratamiento previo con FOLFOX o bevacizumab en las 4 semanas anteriores
3. Los pacientes que actualmente reciben o han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.)
4. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio
5. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
6. Infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico que se completó ≤14 días antes de la inscripción (con la excepción de infección del tracto urinario no complicada o infección del tracto respiratorio superior).

7. Pacientes que tengan cualquier condición médica o psiquiátrica severa y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación, incluyendo:

   1. Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC). Un paciente con metástasis del SNC controladas y asintomáticas puede participar en este estudio. Como tal, el paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC ≥28 días (incluyendo radioterapia y/o cirugía) antes del inicio del tratamiento en este estudio y no debe recibir terapia crónica con corticosteroides para las metástasis del SNC.
   2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del primer tratamiento del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
   3. Función pulmonar gravemente deteriorada preexistente definida como espirometría y DLCO que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente (Nota: no es necesario realizar espirometría ni PFT a menos que clínicamente indicado).
   4. Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1.5x LSN o por HbA1c >8% a pesar de la terapia adecuada.
   5. Cualquier infección/trastorno activo (agudo o crónico) o no controlado.
   6. Enfermedades médicas no malignas que no estén controladas o cuyo control pueda verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio. Tenga en cuenta que los cánceres de piel no melanoma controlados, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata incidental resecado u otro carcinoma in situ tratado adecuadamente pueden ser elegibles, después de una discusión documentada con el patrocinador / monitor médico.
   7. Enfermedad hepática conocida, como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).
8. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar.
9. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
10. Hepatitis B o Hepatitis C activa. Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de Hepatitis B/C y los factores de riesgo en la evaluación de todos los pacientes. Se requieren pruebas PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC.
11. Pacientes con una diátesis hemorrágica activa o con medicación oral antivitamina K (excepto Coumadin en dosis bajas).
12. Uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de ABI-009. Además, uso de cualquier sustrato CYP3A4 conocido con ventana terapéutica estrecha (como fentanilo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de ABI-009.