Nab-rapamycine en association avec FOLFOX et BEV comme traitement de 1ère intention chez les patients atteints d'un cancer colorectal avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de cancers colorectaux avancés ou métastatiques confirmés histologiquement pour lesquels une chimiothérapie est indiquée.
2. Les patients ne doivent pas avoir eu de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ou métastatique. Les patients pouvaient avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou une chimio-radiothérapie adjuvante.
3. Les patients doivent avoir au moins 1 site de maladie mesurable selon RECIST v1.1 qui n'a pas été irradié auparavant. Si le patient a déjà été irradié sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes radiologiques de progression depuis l'irradiation.
4. Patients éligibles, âgés de 18 ans ou plus, avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2.
5. Les patients ne doivent pas avoir été préalablement traités par un inhibiteur de mTOR.

6. Fonction hépatique adéquate :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) mg/dL
   2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (< 5 x LSN si le patient a des métastases hépatiques).

7. Fonction rénale adéquate :

   un. Créatinine sérique ≤ 2 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 cc/h (Cockroft-Gault).

8. Paramètres biologiques adéquats :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 (100 × 109/L)
   3. Hémoglobine ≥9 g/dL.
9. Triglycérides sériques à jeun ≤ 300 mg/dL ; cholestérol sérique à jeun ≤ 350 mg/dL.
10. INR et PTT <1,5 x LSN (l'anticoagulation est autorisée si l'INR cible <1,5 sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable d'héparine LMW pendant> 2 semaines au moment de l'inscription).
11. Minimum de 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure, la fin de la radiothérapie ou la fin de tous les traitements anticancéreux systémiques antérieurs, et ≥ 6 mois depuis le traitement adjuvant par FOLFOX (récupération adéquate des toxicités aiguës de tout traitement antérieur, y compris la neuropathie doit être de grade ≤ 1) .

12. Homme ou femme non enceinte et non allaitante :

    • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace sans interruption à partir de 28 jours avant le début de l'IP pendant 3 mois après la dernière dose d'IP et avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique (β -hCG) lors du dépistage et accepter le test de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Une deuxième forme de contraception est nécessaire même si elle a subi une ligature des trompes.
    • Les patients de sexe masculin doivent pratiquer l'abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant leur participation à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose d'IP. Une deuxième forme de contraception est nécessaire même s'il a subi une vasectomie réussie.
13. Espérance de vie > 3 mois, telle que déterminée par l'investigateur.
14. Capacité à comprendre et à signer un consentement éclairé.
15. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de réactions allergiques graves et incontrôlées au bevacizumab
2. Traitement antérieur par FOLFOX ou bevacizumab dans les 4 semaines précédentes
3. Les patients recevant actuellement ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.)
4. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude
5. Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur ; les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés
6. Infection récente nécessitant un traitement anti-infectieux systémique terminé ≤ 14 jours avant l'inscription (à l'exception d'une infection des voies urinaires sans complication ou d'une infection des voies respiratoires supérieures).

7. Les patients qui ont des conditions médicales ou psychiatriques graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation, y compris :

   1. Métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou symptomatiques connues. Un patient avec des métastases contrôlées et asymptomatiques du SNC peut participer à cette étude. En tant que tel, le patient doit avoir terminé tout traitement antérieur pour les métastases du SNC ≥ 28 jours (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) avant le début du traitement dans cette étude et ne doit pas recevoir de corticothérapie chronique pour les métastases du SNC.
   2. Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le premier traitement à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
   3. Fonction pulmonaire gravement altérée préexistante telle que définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prévue et/ou la saturation en O2 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant (Remarque : la spirométrie et les PFT ne doivent pas être effectués à moins que cliniquement indiqué).
   4. Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5x LSN ou par une HbA1c> 8% malgré un traitement adéquat.
   5. Toute infection/trouble actif (aigu ou chronique) ou non maîtrisé.
   6. Maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement avec la thérapie à l'étude. Notez que les cancers de la peau non mélanomes contrôlés, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer de la prostate accidentel réséqué ou tout autre carcinome in situ traité de manière adéquate peuvent être éligibles, après discussion documentée avec le sponsor / moniteur médical.
   7. Maladie hépatique connue telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
8. Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle et/ou de pneumonite, ou d'hypertension pulmonaire.
9. Antécédents connus de séropositivité au VIH.
10. Hépatite B ou hépatite C active. Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Les tests PCR de l'ADN du VHB et de l'ARN du VHC sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC.
11. Patients avec une diathèse hémorragique active ou sous traitement oral anti-vitamine K (sauf Coumadin à faible dose).
12. Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la réception de la première dose d'ABI-009. En outre, utilisation de tout substrat connu du CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite (tel que le fentanyl, l'alfentanil, l'astémizole, le cisapride, la dihydroergotamine, le pimozide, la quinidine, le terfanide) dans les 14 jours précédant la réception de la première dose d'ABI-009.