Neoantigen-basierter personalisierter DNA-Impfstoff bei Patienten mit neu diagnostiziertem, unmethyliertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostiziertes, histologisch bestätigtes MGMT unmethyliertes Glioblastoma multiforme (WHO-Grad IV). Patienten mit sekundärem Glioblastom, insbesondere solche mit IDH1- oder IDH2-Mutation, werden nicht ausgeschlossen. Hochgradige Gliome mit molekularen Merkmalen von Glioblastomen werden eingeschlossen. Der MGMT-Methylierungsstatus muss durch einen Standard-PCR-basierten Assay bestätigt werden.
• Patienten mit vorheriger Kraniotomie mit Biopsie, subtotaler Resektion, totaler grober Resektion oder erneuter Resektion sind zulässig.
• Sie stimmen der Genomsequenzierung und dem dbGaP-basierten Datenaustausch zu und haben Keimbahn- (PBMC) und Tumor-DNA/RNA-Proben von angemessener Qualität für die Sequenzierung bereitgestellt oder werden diese bereitstellen. (Die Gewinnung von Proben für die Sequenzierung und die Sequenzierung selbst können im Rahmen der Routineversorgung oder eines anderen Forschungsprojekts erfolgen.)
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie ist zulässig, vorausgesetzt, die Dosierung beträgt nicht mehr als 4 mg pro Tag (Dexamethason oder Äquivalent) am Tag der Impfstoffverabreichung.
• Bevacizumab ist erlaubt, wenn es zur symptomatischen Kontrolle vasogener Ödeme und zur Vermeidung hoher Kortikosteroiddosen gegeben wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme, darunter mindestens 5 Monate (für Frauen im gebärfähigen Alter) und mind 7 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Da diese Studie darauf abzielt, die Immunogenität eines personalisierten Neoantigen-DNA-Impfstoffs plus Plasmid-codiertem IL-12 als Adjuvans zu bewerten, ist keine vorherige Immuntherapie zulässig.
• Unzureichende Gewebeentnahme, um ein Neoantigen-Screening zu ermöglichen.
• Während des Screenings wurde kein Kandidaten-Neoantigen identifiziert.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre zuvor, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, jedem In-situ-Krebs, der erfolgreich reseziert und geheilt wurde, behandeltem oberflächlichem Blasenkrebs oder jedem soliden Tumor im Frühstadium, der ohne Notwendigkeit erfolgreich reseziert wurde adjuvante Bestrahlung oder Chemotherapie.
• Erhalt anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Bekannte Allergie oder schwerwiegende Nebenwirkungen in der Vorgeschichte gegen Impfstoffe wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Geschichte der Immunschwächekrankheit oder Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Therapie erfordert. Dazu gehören entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, systemische Vaskulitis, Sklerodermie, Psoriasis, multiple Sklerose, hämolytische Anämie, immunvermittelte Thrombozytopenie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose oder andere rheumatologische Erkrankungen oder andere medizinische Erkrankung oder Einnahme von Medikamenten, die es dem Patienten erschweren könnten, den gesamten Behandlungszyklus abzuschließen oder eine Immunantwort auf Impfstoffe zu erzeugen.
• Vorliegen eines klinisch signifikant erhöhten intrakraniellen Drucks (z. drohende Herniation) oder Blutungen, unkontrollierte Krampfanfälle oder die Notwendigkeit einer sofortigen palliativen Behandlung.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Impfdosis einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Vorhandensein einer akuten oder chronischen Blutungs- oder Gerinnungsstörung, die eine IM-Injektion kontraindizieren würde

• Weniger als 2 akzeptable Stellen für die IM-Injektion und CELLECTRA® 2000 EP verfügbar unter Berücksichtigung der M. deltoideus und des anterolateralen Quadrizeps:

  • Tätowierungen, Keloide oder hypertrophe Narben innerhalb von 2 cm von der beabsichtigten Verabreichungsstelle entfernt
  • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) oder Schrittmacher (zur Vorbeugung einer lebensbedrohlichen Arrhythmie), der sich ipsilateral zur Injektionsstelle des Deltamuskels befindet (sofern nicht von einem Kardiologen als akzeptabel erachtet)
  • Alle Metallimplantate oder implantierbaren medizinischen Geräte innerhalb der beabsichtigten Behandlungsstelle (d. h. Elektroporationsbereich).