Phase-III-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Auswirkungen auf die Lebensqualität von Capivasertib zusammen mit der Standard-Endokrinbehandlung bei Patienten mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs und Progression nach vorheriger endokrinbasierter Behandlung (CAPIcorn)

Einschlusskriterien:

1. Frauen (≥18 Jahre, prä-, peri- oder postmenopausal) und Männer (≥18 Jahre) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung

   a. Prämenopausale (und perimenopausale, d.h. solche, die die unten definierten Kriterien für postmenopausal nicht erfüllen) Frauen können eingeschlossen werden, wenn sie einer Behandlung mit einem GNRH-Agonisten zugänglich sind. Patientinnen müssen die Begleitbehandlung mit dem GNRH-Agonisten vor oder am Zyklus 1, Tag 1 begonnen haben und müssen bereit sein, diese für die Dauer der Studie fortzusetzen.

   b. Postmenopausale Frauen sind definiert als: i. im Alter von ≥60 Jahren, ODER ii. im Alter von <60 Jahren und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen/Chemotherapie/Ovarialsuppression/Tamoxifen oder ähnlichem. Bei diesen Patientinnen sollten auch die Serum-Östradiol- und Follikel-stimulierende-Hormon(FSH)-Spiegel bestätigt sein, dass sie sich im Standardlaborreferenzbereich für postmenopausale Frauen befinden, ODER iii. dokumentierte bilaterale Ovarektomie.

2. Histologisch bestätigtes HR+/HER2- Brustkrebs, bestimmt aus der jüngsten Tumorprobe (primär oder metastatisch) gemäß WHO-Klassifikation. Um die Anforderung einer HR+ Erkrankung zu erfüllen, muss ein Brustkrebs ER exprimieren, mit oder ohne Koexpression des Progesteronrezeptors.

   Daher müssen Tumore sein:

   a. ER+ definiert als ≥1% der Tumorzellen färben positiv für ER in der Immunhistochemie (IHC) oder, wenn kein Prozentsatz verfügbar ist, dann ein Allred-IHC-Score von ≥3/8, b. Progesteronrezeptor-positiv definiert als ≥1% der Tumorzellen färben positiv für Progesteronrezeptor in der IHC oder, wenn kein Prozentsatz verfügbar ist, dann ein Allred-IHC-Score von ≥3/8; oder Progesteronrezeptor-negativ definiert als <1% der Tumorzellen färben positiv für Progesteronrezeptor in der IHC oder, wenn kein Prozentsatz verfügbar ist, dann ein Allred-IHC-Score von ≤2/8; oder Progesteronrezeptor unbekannt, und c. HER2- definiert als 0 oder 1+ Intensität in der IHC, oder 2+ Intensität in der IHC und kein Nachweis einer Amplifikation in der In-situ-Hybridisierung (ISH), oder wenn IHC nicht durchgeführt wurde, kein Nachweis einer Amplifikation in der ISH.

3. Metastatische oder lokal fortgeschrittene Erkrankung mit radiologischem oder objektivem Nachweis eines Rezidivs oder einer Progression (der Krebs sollte während oder nach der jüngsten Therapie eine Progression gezeigt haben); lokal fortgeschrittene Erkrankung darf nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet sein (Patienten, die nach potenzieller Downstaging mit der Studientherapie für chirurgische oder ablative Techniken in Betracht gezogen werden, sind nicht geeignet).

4. Patienten müssen eine Behandlung mit einem ET (endokrinbasierte Therapie) enthaltenden Regime (Einzelwirkstoff oder in Kombination) erhalten haben und haben:

   a. Radiologischer Nachweis eines Brustkrebsrezidivs oder einer Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der (neo)adjuvanten Behandlung mit einem ET, ODER b. Radiologischer Nachweis einer Progression während einer vorherigen ET, die als Behandlungslinie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs verabreicht wurde (dies muss nicht die jüngste Therapie sein).

5. Vorhandensein eines oder mehrerer der PIK3CA/AKT1/PTEN-Biomarker, vorzugsweise bestimmt im Tumorgewebe*
6. Entscheidung, Capivasertib neu zu initiieren
7. Informierte Einwilligung durch den Patienten vor Teilnahme an der Studie und vor Beginn aller studienspezifischen Maßnahmen

8. A. Weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial bei Einschluss müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Serum) haben und zusätzlich - chirurgisch steril sein, - eine Intrauterinpessar tragen (kombiniert mit einer Barriere-Methode),

   • eine bilaterale Tubenligatur/-okklusion erhalten haben (kombiniert mit einer Barriere-Methode),
   • oder eine hochwirksame Verhütungsmethode für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Einwilligung) und für 3 Monate nach der letzten Dosis Capivasertib / GNRH und für 2 Jahre nach der letzten Dosis Fulvestrant zur Verhinderung einer Schwangerschaft anwenden.
   • Totale/wirkliche Abstinenz Wenn der Patient auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichtet und dies seiner üblichen und/oder bevorzugten Lebensweise entspricht; dies muss für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis Capivasertib/ GNRH und für 2 Jahre nach der letzten Dosis Fulvestrant zur Verhinderung einer Schwangerschaft fortgesetzt werden.
   • Vasektomierter Sexualpartner (mit Teilnehmerzusicherung, dass der Partner nach der Vasektomie eine Bestätigung der Azoospermie erhalten hat) kombiniert mit einer Barriere-Methode oder Sexualpartner mit bilateraler Orchiektomie
   • Hormonelle Verhütung ist nicht akzeptabel.

8. B. Männliche Patienten müssen entweder

• chirurgisch steril sein
• oder eine hochwirksame Verhütungsmethode für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Einwilligung) und für 4 Monate nach der letzten Dosis Capivasertib/ GNRH und für 2 Jahre nach der letzten Dosis Fulvestrant zur Verhinderung einer Schwangerschaft bei einer Partnerin anwenden.
• Sexuell enthaltsame Männer (d.h. Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Studiendauer) müssen dies für 4 Monate nach der letzten Dosis Capivasertib/ GNRH und für 2 Jahre nach der letzten Dosis Fulvestrant zur Verhinderung einer Schwangerschaft bei einer Partnerin fortsetzen.
• Männliche Patienten, die sexuell aktiv mit einer Frau mit Kinderwunschpotenzial sein wollen, müssen bei Studieneintritt und bis 4 Monate nach der letzten Dosis Capivasertib und für 2 Jahre nach der letzten Dosis Fulvestrant ein Kondom plus Spermizid verwenden, um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern.

• Hochwirksame Verhütungsmethoden sollten bei weiblichen Partnerinnen von Männern, die Capivasertib plus Fulvestrant einnehmen und Kinderwunschpotenzial haben, in Betracht gezogen werden.

  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den vorherigen 2 Wochen und Lebenserwartung von ≥12 Wochen

  *Eine Liste berechtigter Alterationen und Testverfahren wird im Protokoll bereitgestellt.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die für den Einschluss in diese Studie geeignet sind, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Fehlen einer Alteration in den PIK3CA/AKT1/PTEN-Biomarkern
  2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
  3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem investigativen Arzneimittel und noch unter IMP-Behandlung oder Teilnahme an einer interventionellen Studie, die noch verblindet ist
  4. Eine Krankheitslast, die den Patienten nach bestem Ermessen des Prüfers für eine endokrinbasierte Therapie ungeeignet macht (z.B. symptomatische viszerale Erkrankung, die kurzfristig potenziell lebensbedrohlich ist)
  5. Bekannte Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
  6. Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten von vorheriger Therapie CTCAE Grad ≥2 zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie
  7. Leptomeningeale Metastasen
  8. Rückenmarkkompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie

  9. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, definiert durch eines der folgenden:

     a. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol) beim Screening. Hinweis: Für jeden Patienten mit Anzeichen einer gestörten Glukosekontrolle oder Insulinresistenz siehe die Capivasertib-Toxizitätsmanagement-Richtlinien.

  10. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

      1. Absolute Neutrophilenzahl <1,5 × 10⁹/L
      2. Thrombozytenzahl <100 × 10⁹/L
      3. Hämoglobin <9 g/dL (<5,59 mmol/L). [HINWEIS: Jede Bluttransfusion muss >14 Tage vor der Bestimmung eines Hämoglobins ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L) liegen]
      4. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) >2,5-fache obere Grenze des Normalbereichs (ULN) wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen oder >5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
      5. Gesamtbilirubin >1,5 × ULN (Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom können in die Studie eingeschlossen werden)
      6. Kreatinin >1,5 × ULN gleichzeitig mit Kreatinin-Clearance <50 mL/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft und Gault); Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin >1,5 × ULN ist

  11. Jeglicher Nachweis schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Infektion einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), einschließlich solcher, die COVID-19 bestätigt haben, und jeder anderen Erkrankung, Stoffwechselstörung, körperlichem Untersuchungsbefund oder klinischem Laborbefund, die nach Ansicht des Prüfers einen begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand geben, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen kann, den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungs-Komplikationen aussetzt oder die Erlangung der informierten Einwilligung beeinträchtigt. Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

      Hinweis: Bekannte aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, positives Hepatitis-C-Antikörper, positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen. Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörper sind nur dann geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist. Patienten, die antiretrovirale Therapien erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, werden aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen mit Capivasertib ausgeschlossen

  12. Bekannte Anomalien der Gerinnung wie Blutungsneigung oder Behandlung mit Antikoagulanzien, die intramuskuläre Injektionen von Fulvestrant oder subkutane Injektionen von GNRH-Agonisten (falls zutreffend) ausschließen
  13. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, chronische gastrointestinale Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion oder anderer Zustand, der eine ausreichende Absorption von Capivasertib ausschließen würde
  14. Frühere allogene Knochenmark- oder feste Organtransplantation
  15. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms
  16. Bekanntes Immundefizienzsyndrom
  17. Mittlere Ruhe-korrigierte QT-Intervall >470 ms, ermittelt aus dreifachen EKGs, die beim Screening durchgeführt wurden. Vorgeschichte von QT-Verlängerung in Verbindung mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderlich machte [Kongenitale lange QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von langem QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades.]
  18. Medizinische Vorgeschichte signifikant für Arrhythmie (z.B. multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch ist oder eine Behandlung erfordert (CTCAE Grad 3), symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Teilnehmer mit Vorhofflimmern, das medikamentös kontrolliert ist, oder Arrhythmien, die durch Schrittmacher kontrolliert sind, dürfen möglicherweise auf Basis der Einschätzung des Prüfers mit empfohlener kardiologischer Konsultation in die Studie aufgenommen werden.
  19. Alle Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen, Hypokaliämie von Grad >1, Potenzial für Torsades de Pointes, kongenitales langes QT-Syndrom
  20. Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 3 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris. Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) ≥Grad 2.
  21. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Capivasertib, Fulvestrant und GNRH-Agonisten (falls zutreffend, d.h. begleitender GNRH-Agonist in dieser Studie erforderlich) oder Medikamente mit ähnlicher chemischer Struktur oder Klasse wie Capivasertib, Fulvestrant oder GNRH-Agonisten (falls zutreffend)
  22. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Capivasertib
  23. Größerer chirurgischer Eingriff (ausschließlich Platzierung von Gefäßzugang) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder erwarteter Bedarf für einen größeren chirurgischen Eingriff während der Studie.
  24. Nachweis von Demenz, verändertem mentalen Status oder jeglichem psychiatrischen Zustand, der das Verständnis oder die Erteilung der informierten Einwilligung verhindern würde
  25. Schwangerschaft oder Stillzeit
  26. Patienten, die zum Zeitpunkt der Datenerhebung für diese Studie an einer interventionellen Studie teilnehmen oder teilgenommen haben, die noch verblindet ist
  27. Mehr als 2 Linien endokrinbasierter Therapie für inoperablen lokal fortgeschrittenen oder mBC
  28. Mehr als 1 Linie Chemotherapie für inoperablen lokal fortgeschrittenen oder mBC. Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie gelten nicht als Linien der Chemotherapie für mBC

  29. Vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

      1. AKT-, PIK3- und mTOR-Inhibitoren
      2. ngSERD (Hinweis: Vorherige Behandlung mit Fulvestrant (=SERD) ist erlaubt!)
      3. Nitrosourea oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studientherapie
      4. Jede andere Chemotherapie, Immuntherapie, immunsuppressive Medikation (außer Kortikosteroide) oder Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie. Eine längere Auswaschphase kann für Medikamente mit langer Halbwertszeit (z.B. Biologika) erforderlich sein, wie mit dem Sponsor vereinbart
      5. Potente Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie (3 Wochen für Johanniskraut) oder Medikamente, die empfindlich auf CYP3A4-Inhibition sind, innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studientherapie.
      6. Jede begleitende Medikation, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Capivasertib oder Fulvestrant beeinträchtigen kann, basierend auf der Investigator's Brochure von Capivasertib und den Verschreibungsinformationen von Fulvestrant und lokalen klinischen Richtlinien, z.B. solche, die bekanntermaßen mit Torsade de Pointes assoziiert sind oder potente Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).