Immuntherapie mit Y90-Radioembolisation bei metastasierendem Darmkrebs (iRE-C)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines kolorektalen Karzinoms mit Lebermetastasen. Der Mismatch-Reparatur- oder Mikrosatelliten-Instabilitätsstatus des Tumors muss bekannt sein. Tumore müssen Mismatch-Repair-kompetent sein (für Mismatch-Repair-defiziente Tumore ist die Immuntherapie bereits zugelassen).
• Der Patient muss mindestens 1 messbare Leberläsion haben, wie im Protokoll definiert
• Muss Lebermetastasen haben und für die Behandlung mit der Y-90-Radioembolisationstherapie geeignet sein, wie vom behandelnden medizinischen Onkologen und interventionellen Radiologen / Onkologen und Nuklearmediziner bestimmt. HINWEIS: Ziel der Therapie ist Sicherheit und Parenchymschonung. Da die Behandlung personalisiert ist, besteht das Ziel typischerweise darin, mindestens 30 % des Leberparenchyms nach der Behandlung zu schonen.
• Muss einen metastatischen Fokus haben, der einer Biopsie zugänglich ist. Es ist zulässig, dieselbe oder eine andere Läsion für die Biopsie zur Beurteilung des Ansprechens des Tumors und Veränderungen der Mikroumgebung zu verwenden (obligatorische Prä- und Post-Y90-RE-Biopsie).
• Mindestens 2, aber nicht mehr als 3 Therapielinien bei metastasiertem Setting erlaubt. Dazu gehören mindestens die Behandlung mit einer Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und/oder Irinotecan-basierten Therapie, eine Anti-VEGF-Therapie und, falls RAS-Wildtyp, eine Anti-EGFR-Therapie, es sei denn, der behandelnde Onkologe hält dies für intolerant oder nicht geeignet. HINWEIS: Eine adjuvante und/oder Erhaltungschemotherapie zählt nicht als zusätzliche Therapielinie. (Patienten mit mehr als 3 Therapielinien haben ein Risiko für Lebererkrankungen aufgrund vorheriger systemischer Therapien und wären keine angemessenen Kandidaten für Y90-RE).
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1.
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest, der ≤7 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde, nur für Personen im gebärfähigen Alter.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. FOCBP sind definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind. Darüber hinaus muss das FOCBP zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Durvalumab plus 5 Halbwertszeiten von Durvalumab (13 Wochen) plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 17 Wochen nach der Geburt zu befolgen. Behandlungsabschluss (Details im Anhang).
• Männer, die mit FOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Durvalumab plus 5 Halbwertszeiten von Durvalumab plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) für insgesamt 25 Wochen nach der Behandlung zu befolgen. Behandlungsabschluss (Details im Anhang).
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
• Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen.
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung (im Protokoll aufgeführt).
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Gewebeproben für korrelative Forschung (im Protokoll aufgeführt). HINWEIS: Wenn das Gewebe als unzugänglich erachtet wird, kann der Patient nicht an der Studie teilnehmen.
• Bereitschaft, zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie) an die einschreibende Institution zurückzukehren.
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

• Jede der folgenden Laboranomalien:

  • Hämoglobin
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC)
  • Thrombozytenzahl
  • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die kein Gesamtbilirubin > 3,0 mg/dl haben können)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) > 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin > 1,5 x ULN ODER
  • Berechnete Kreatinin-Clearance

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Wirkstoff mit bekannten genotoxischen, mutagenen und teratogenen Wirkungen beinhaltet:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Komorbide systemische Infektionen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
• Unbehandelte metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) (einschließlich Rückenmarks- und leptomeningeale Erkrankung). HINWEIS: Patienten mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen, die radiologisch und neurologisch für ≥ 6 Wochen stabil sind, sind zulässig.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunerkrankungen, anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. AUSNAHME: Patienten, die eine angemessen kontrollierte Autoimmunerkrankung mit oder ohne Medikamente haben, sind zugelassen, solange dies vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird.
• Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis ein anderes Prüfpräparat mit Chemotherapie und/oder Biologika erhalten, das als Behandlung des primären Neoplasmas in Betracht gezogen würde. Bei Patienten unter aktiver Behandlung sollten die letzte Behandlung und die erste Durvalumab-Dosis mindestens ≥ 14 Tage betragen. AUSNAHME: Andere Formen gleichzeitiger Beobachtungsstudien sind zulässig.
• Andere aktive Malignität ≤ 3 Jahre vor der Registrierung. AUSNAHMEN: Nicht-melanozytärer Hautkrebs, Lentigo maligna-in-situ oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses. Auch eine frühere Malignität, die bereits mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Krankheit vorliegt, würde als förderfähig angesehen.

• Vorgeschichte einer instabilen Herzerkrankung, definiert als eine der folgenden:

  • Herzinsuffizienz > Klasse II New York Heart Association (NYHA). (Anhang II)
  • Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina (Beginn ≤ 3 Monate vor Registrierung)
  • Myokardinfarkt ≤ 3 Monate
  • Unkontrollierte kardiale ventrikuläre Arrhythmien. AUSNAHME: Probanden, die unter antiarrhythmischer Therapie stabil sind, sind teilnahmeberechtigt.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Durvalumab-Dosis. HINWEIS: Die Probanden können während der Auswaschphase gescreent werden.
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte (d. h. Allergie Grad 4, anaphylaktische Reaktion, von der sich der Patient nicht erholt hat ≤ 6 Stunden nach Beginn der unterstützenden Behandlung)
• Ausbleibende Genesung von Toxizitäten aus einer vorangegangenen Krebstherapie, definiert als nicht behoben nach National Cancer Institute (NCI) CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1. AUSNAHMEN: Alopezie und Laborwerte gemäß den Ausschlusskriterien aufgeführt. Auch Probanden mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch Prüfpräparate (d. h. Hörverlust) sind zulässig.
• Verwendung von Steroiden. AUSNAHMEN: Systemische Glukokortikoide sind erlaubt, solange sie ≤ 20 mg Prednisonäquivalent sind. Topische Steroide wie Bronchodilatatoren und lokale Steroidinjektionen sind ebenfalls erlaubt, wenn dies klinisch erforderlich ist.
• Patienten mit Niereninsuffizienz, die derzeit eine Dialyse jeglicher Art benötigen.
• Patienten wiegen
• Geschichte der allogenen Organtransplantation