Eine erste Humanstudie zu BAY2701439 zur Untersuchung der Sicherheit, wie der Körper das Medikament absorbiert, verteilt und ausscheidet und wie gut das Medikament bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem Krebs wirkt, die das HER2-Protein exprimieren

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
• Die Teilnehmer müssen die studienphasenspezifischen Krankheitsvoraussetzungen erfüllen:

Dosissteigerung:

Pathologisch dokumentierter, HER2-exprimierender (IHC3+, 2+ oder 1+ und/oder ISH+), inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Magen-, gastroösophagealer oder Brustkrebs, der nach Standardbehandlungsoptionen rezidiviert ist oder für den keine Standardbehandlung verfügbar ist. Teilnehmer mit Magen- oder gastroösophagealem Krebs dürfen zuvor keine endgültige Strahlentherapie erhalten haben. Teilnehmer an den Dosiseskalationskohorten müssen eine auswertbare Krankheit nach RECIST 1.1 haben, die durch lokale Bildgebung beurteilt wurde.

- Dosiserweiterung: Gruppe A: Pathologisch dokumentierter inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit HER2-Überexpression oder -Amplifikation (IHC3+ oder IHC2+/ISH+), der rezidiviert ist, der nach Standardbehandlungsoptionen rezidiviert ist oder für den keine Standardbehandlung verfügbar ist.

Gruppe B: Pathologisch dokumentierter inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit niedriger HER2-Expression (IHC2+/ISH-, IHC1+/ISH- oder IHC1+/ISH ungetestet), der nach Standardbehandlungsoptionen rezidiviert ist oder für den keine Standardbehandlung verfügbar ist.

Gruppe C: Pathologisch dokumentierte, inoperable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Karzinome außer Brustkrebs mit HER2-Überexpression oder -Amplifikation/Mutation (IHC3+ oder IHC2+/ISH+), die nach Standardbehandlungsoptionen rezidiviert sind oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist.

Teilnehmer an den Dosiserweiterungskohorten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben, die durch lokale Bildgebung beurteilt wird.

• Verfügbarkeit von frischen oder archivierten Tumorproben – archivierte Tumorproben, die nach Fortschreiten der Krankheit unter der letzten Krebsbehandlung gewonnen wurden, können akzeptiert werden; diejenigen, die vor der letzten Krebsbehandlung erhalten wurden, können nach Vereinbarung zwischen dem Sponsor und dem Prüfarzt akzeptiert werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1.
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten, wie vom Prüfarzt geschätzt.

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie anhand der folgenden Laboranforderungen beurteilt, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der BAY2701439-Verabreichung durchgeführt werden müssen:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm*3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm*3
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei bestätigter Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ˂ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Leberbeteiligung)
  • Teilnehmer an einer stabilen Dosis einer Antikoagulationstherapie dürfen teilnehmen, wenn sie keine Anzeichen von Blutungen oder Gerinnung haben und die Ergebnisse von Prothrombinzeit/international normalisiertem Verhältnis (PT/INR) und aPTT-Test mit dem akzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis vereinbar sind nach Ermessen des Ermittlers
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN und glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m*2, gemäß der abgekürzten Formel Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Ein negativer Schwangerschaftstest im Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), der innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Verabreichung von BAY2701439 durchgeführt wurde. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Zeitraums zwischen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung von BAY2701439 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie sexuell aktiv sind.
• Mann und/oder Frau, die die folgenden Voraussetzungen für die Empfängnisverhütung und das Stillen erfüllen:

Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Interventionszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Intervention eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und in diesem Zeitraum auf eine Samenspende zu verzichten.

Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Studienbehandlung), nicht stillt oder keine Frau im gebärfähigen Alter ist.

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, während des Interventionszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

- Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind

Ausschlusskriterien:

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung (d. h. Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III oder IV).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (gemessen beim Screening durch Echokardiogramm).
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie von genetischen Defekten im Zusammenhang mit Strahlenüberempfindlichkeit betroffen sind, wie z (OMIM Nr. 251260) und Nijmegen Breakage Syndrome-like Disorder (RAD50), Fanconi-Anämie (OMIM Nr. 227650), DNA-Ligase-IV-Mangel (OMIM Nr. 606593), RIDDLE-Syndrom (RNF168), radiosensitiver schwerer kombinierter Immundefekt (RS-SCID), DNA-PK radiosensitiver kombinierter Immundefekt (DNA-PK-RS-SCID), Cornelia-de-Lange-Syndrom.
• Geschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS)/behandlungsbedingter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Infektionen mit Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad 2, die nicht auf die Therapie ansprechen oder aktive klinisch schwerwiegende Infektionen mit CTCAE-Grad >2.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder schwerer infusionsbedingter Reaktion auf ein Arzneimittel, das Trastuzumab enthält (z. Trastuzumab, T-DM1) oder andere in BAY2701439 enthaltene Inhaltsstoffe.
• Chemotherapie, experimentelle Krebstherapie, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung von BAY2701439. Der Beginn der Studienbehandlung ist in kürzeren Zeiträumen zulässig, vorausgesetzt, dass 5 Halbwertszeiten des vorherigen Medikaments vor Beginn der Verabreichung von BAY2701439 verstrichen sind. Eine vorherige Hochdosis-Chemotherapie, die eine hämatopoetische Stammzellenrettung erfordert, ist verboten.