Axitinib-Monotherapie mit früher dynamischer kontrastverstärkter Ultraschallüberwachung bei chemorefraktärem metastasiertem Darmkrebs der dritten Linie (AXMUS-C)

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Mastdarms mit Lebermetastasen. Mindestens einer davon sollte keine fokale Therapie einschließlich Radiofrequenzablation, Chemoembolisation, Ethanol oder Kryoablation erhalten haben.
• Mindestens 2 Chemotherapien sind bei fortgeschrittener Erkrankung fehlgeschlagen.
• Nachweis einer eindimensional messbaren Erkrankung im Sinne der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
• 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Therapie, z.B. Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriff bis NCI CTCv4 Grad ≤1.
• Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST; Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT; Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit Lebermetastasen <5 x ULN.

Gesamtserumbilirubin <1,5 x ULN Serumalbumin ≥3,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL Thrombozyten ≥100.000/µL Hämoglobin ≥9,0 g/dL Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN

• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der Durchführung von vom Patienten berichteten Ergebnismessungen.
• Mindestens 2 Wochen seit dem Ende der vorherigen systemischen Behandlung (4 Wochen für Bevacizumab-haltige Therapien), der Strahlentherapie oder des chirurgischen Eingriffs mit Abklingen aller behandlungsbedingten Toxizitäten auf NCI CTCAE Version 3.0 Grad ≤ 1 oder zurück zum Ausgangswert, mit Ausnahme von Alopezie oder Hypothyreose.
• Es liegen keine Hinweise auf eine vorbestehende unkontrollierte Hypertonie vor, wie durch zwei im Abstand von mindestens einer Stunde gemessene Ausgangsblutdruckmessungen dokumentiert wird. Der Ausgangswert des systolischen Blutdrucks muss ≤ 140 mm Hg und der Ausgangswert des diastolischen Blutdrucks muss ≤ 90 mm Hg betragen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, deren Bluthochdruck durch blutdrucksenkende Therapien kontrolliert wird.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) vor der Anmeldung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

Ausschlusskriterien:

Das Vorliegen einer der folgenden Voraussetzungen schließt einen Patienten von der Aufnahme aus:

• Keine Exposition gegenüber einer auf Oxaliplatin und Irinotecan FP basierenden zytotoxischen Chemotherapie (vorherige Beckenbestrahlungstherapie einschließlich adjuvanter oder neoadjuvanter Chemo-Strahlentherapie bei reseziertem Rektumkarzinom ist zulässig, sofern sie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen wird)
• Weniger als 6 Monate vom Abschluss der adjuvanten Chemotherapie bis zur Diagnose oder Dokumentation eines wiederkehrenden Krebses
• Eine palliative Strahlentherapie bei nicht zielgerichteten, metastatischen Läsionen ist zulässig, sofern sie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen wurde.
• Vorherige Operation oder IMP innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
• Aktuelle Behandlung im Rahmen einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
• Vorliegen einer peripheren Neuropathie Grad ≥2.
• Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel oder schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf 5-FU
• Thrombozytopenie Grad ≥2 (d. h. Thrombozytenzahl <75.000/µL), Neutropenie Grad 3 (d. h. absolute Neutrophilenzahl <1000/µL) oder nicht-hämatologisches unerwünschtes Ereignis Grad 3 im Zusammenhang mit einer vorherigen adjuvanten Oxaliplatin- und/oder 5-FU-Behandlung .
• Vorgeschichte starker Blutungen innerhalb der letzten 3 Monate, einschließlich schwerer Hämoptyse oder Hämaturie oder zugrunde liegender Koagulopathie.
• Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss, es sei denn, der betroffene Bereich wurde chirurgisch entfernt.
• Anhaltende Herzrhythmusstörungen vom Grad ≥2, Vorhofflimmern jeglichen Grades oder ein QTc-Intervall von >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen.
• Durch Medikamente nicht kontrollierbarer Bluthochdruck (>150/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie).
• Laufende Behandlung mit therapeutischen Dosen Warfarin (eine niedrige Dosis Warfarin bis zu 2 mg täglich zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen ist jedoch zulässig). Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) ist erlaubt.
• Diagnose einer zweiten bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, die möglicherweise die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte (Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom und hormongesteuerter lokal fortgeschrittener Prostatakrebs, der angemessen behandelt wurde und keine Anzeichen eines Wiederauftretens aufweist). Krankheit für 12 Monate, sind erlaubt)
• Anamnese oder bekannte Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder karzinomatöse Meningitis oder neue Hinweise auf eine Hirnerkrankung oder eine leptomeningeale Erkrankung im Screening-CT- oder MRT-Scan.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 12 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments: schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Unwilligkeit/Unfähigkeit, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung/Kontrazeption anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments zu verhindern, sofern das Fortpflanzungspotenzial besteht.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem übermäßigen Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten führen würden oder die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Eintritt in den Prozess.
• Nicht Englisch sprechend
• Größere Operation <4 Wochen oder Strahlentherapie <2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Eine vorherige palliative Strahlentherapie metastatischer Läsion(en) ist zulässig, sofern mindestens eine messbare Läsion vorhanden ist, die nicht bestrahlt wurde.
• Magen-Darm-Anomalien, einschließlich: Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung; frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich vollständiger Magenresektion; Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten; aktive Magen-Darm-Blutungen, die nicht im Zusammenhang mit Krebs stehen und durch Hämatemesis oder Melaena in den letzten 3 Monaten nachgewiesen wurden, ohne dass durch Endoskopie oder Koloskopie Anzeichen für eine Besserung festgestellt wurden; Malabsorptionssyndrome
• Derzeitiger Gebrauch oder erwarteter Bedarf einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Inhibitoren sind (z. B. Grapefruitsaft, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Erythromycin, Telithromycin, Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir). und Delavirdin).
• Derzeitiger Gebrauch oder voraussichtlicher Bedarf an einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen CYP3A4- oder CYP1A2-Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Dexamethason, Felbamat, Omeprazol, Phenobarbital, Phenytoin, Amobarbital, Nevirapin, Primidon, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut).
• Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralen Venenzugangs oder zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose sind zulässig. Der therapeutische Einsatz von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
• Aktive Anfallserkrankung oder Anzeichen von Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder karzinomatöser Meningitis.
• Eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder eine aktive Infektion, die ihre Fähigkeit, die Studienbehandlung zu erhalten, beeinträchtigen würde.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 12 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall und 6 Monate wegen tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
• Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS).
• Anamnese einer bösartigen Erkrankung (außer Nierenzellkrebs), mit Ausnahme derjenigen, die mit kurativer Absicht gegen Hautkrebs (außer Melanom), In-situ-Brust- oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs behandelt wurden, oder solche, die mit kurativer Absicht gegen eine andere Krebsart behandelt wurden, für die es keine Anzeichen dafür gab Krankheit seit 2 Jahren.
• Demenz oder ein erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verhindern würde.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, während der Behandlung und für 6 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung/Kontrazeption anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung sollte lauten in Übereinstimmung mit den örtlichen Vorschriften und auf der Grundlage des Urteils des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient nicht für die Behandlung geeignet ist Einstieg in dieses Studium.