Myo-Inositol für Unfruchtbarkeit bei PCOS

Beim Screening-Besuch werden Blutdruck und Herzfrequenz gemessen, Gewicht und Größe ermittelt und der Body-Mass-Index berechnet (kg/m2). Falls nicht bereits bei ihrem neuen Patientenbesuch abgeschlossen, wird ein transvaginaler Ultraschall durchgeführt, um die Uterusanatomie zu beurteilen und die Antrumfollikelzahl, TSH, Prolaktin und Testosteron zu erhalten, und Serumproben werden entnommen und auf metabolische Parameter analysiert (Nüchternlipide, Insulin und vollständiges metabolisches Panel). Ein zusätzliches Blutröhrchen wird entnommen, um es für eine mögliche zukünftige Analyse aufzubewahren. Nach der Registrierung erfolgt eine Randomisierung und die Probanden beginnen entweder mit Inositolen oder Placebo. 84 Frauen werden nach BMI stratifiziert und 1:1 in zwei Behandlungsarme randomisiert, A) „Kontrollarm“ = zweimal täglich Placebo-Pulver und B) „Inositol-Arm“ = zweimal täglich Myo-Inositol (2.000 mg) plus D-Chiro- Inosit (50 mg) Ergänzungspulver.

Die Behandlung mit Placebo oder Inositol beginnt nach der Randomisierung. Die Teilnehmer werden bei diesem Besuch und erneut nach Abschluss der Studie einen validierten Fragebogen zur Lebensqualität im PCOS (PCOSQ) ausfüllen (11). Die Behandlung mit Letrozol beginnt nach dem Baseline-Besuch, der nach einer spontanen Menstruation oder einer durch die Gestagenverabreichung induzierten Abbruchblutung auftritt. Aufgrund dieses Zeitplans werden die Teilnehmer einer Vorbehandlung mit Inositol oder Placebo für einen variablen Zeitraum von bis zu 6 Wochen unterzogen, mit einem erwarteten Durchschnitt von 2-3 Wochen. Die Stoffwechselparameter werden nach ungefähr 6 (7-9) und ungefähr 12 (11-13) Wochen Inositol oder Placebo wiederholt, je nachdem, welcher Studienbesuch zeitlich am nächsten zu diesem Zielzeitrahmen liegt. Beide Gruppen erhalten 5 Tage lang täglich 5 mg Letrozol an den Tagen 3 bis 7 ihres Menstruationszyklus und werden angewiesen, den Geschlechtsverkehr mit den erwarteten Ovulationsdaten zu planen. Zur Bestätigung des Eisprungs wird in jedem Zyklus zwischen den Zyklustagen 20-22 Blut für ein Serumprogesteron entnommen und 1 Woche später wiederholt, wenn der anfängliche Progesteronspiegel unter dem Schwellenwert liegt, um den Eisprung zu bestätigen. Sobald der Eisprung bestätigt ist, erwartet die Patientin 7-10 Tage später eine Periode. Sie werden mit Zyklustag 1 der Blutung anrufen, wenn sie auftritt, um ihren nächsten Behandlungszyklus zu beginnen, bis zu 5 Zyklen. Wenn innerhalb des erwarteten Zeitrahmens keine Blutung auftritt, wird ein Schwangerschaftstest für zu Hause durchgeführt und die Ergebnisse mitgeteilt. Die Patienten füllen bei der ersten Blutentnahme für Progesteron in jedem Zyklus Fragebögen zu Medikamentennebenwirkungen aus. Dies wird am selben Tag und persönlich mit dem Koordinator der Forschungskrankenschwester überprüft. Jeder Patient wird bis zu 5 Zyklen absolvieren. Die Letrozol-Dosis wird in den nachfolgenden Zyklen bei Nichtansprechen oder verspäteter ovulatorischer Reaktion (Ovulation später als die Progesteron-Blutabnahme) auf bis zu 10 mg Letrozol pro Tag erhöht. Bei Patientinnen mit einem zweiten Progesteronspiegel unterhalb der Schwelle zur Bestätigung des Eisprungs (Tag 21 und Tag 28) wird die höhere Letrozol-Dosis nach Erhalt des zweiten niedrigen Progesteron-Ergebnisses eingeleitet. Bei Patientinnen, die bei der Höchstdosis von Letrozol keinen Eisprung haben, gilt ihre Studienteilnahme als abgeschlossen.

Zu den zu erhebenden Daten gehören: demografische Informationen und Krankengeschichte [Alter, Rasse/Ethnizität, Body-Mass-Index (BMI), Antralfollikelzahl, Dauer der Unfruchtbarkeit, frühere Unfruchtbarkeitsbehandlung (ja oder nein), Geburtshilfegeschichte, Krankengeschichte, Operation Anamnese, aktuelle Medikamenten- und Allergielisten], Partnerinformationen [Alter, Rasse/Ethnizität, BMI, allgemeine medizinische Beurteilung, frühere Vaterschaftsanamnese], transvaginale Ultraschallergebnisse und Serumuntersuchungen [TSH, Prolaktin, Progesteron, hCG-Spiegel, Androgenspiegel ( Gesamt- und freies Testosteron, SHBG) und metabolische Faktoren (Nüchtern-Lipid-Panel, Nüchtern-Glukose, Nüchtern-Insulin, Glukose:Insulin-Verhältnis, HOMA-IR-Index)]. Zu den auszufüllenden Fragebögen gehören: PCOSQ-validierter Fragebogen zur PCOS-bezogenen Lebensqualität und ein Nebenwirkungsfragebogen zu bekannten Nebenwirkungen von Letrozol und Inositolen. Zusätzlich zum transvaginalen Basis-Ultraschall können zusätzliche Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist (einschließlich zur Feststellung einer klinischen Schwangerschaft). Einschlägige demografische und klinische Informationen zu Patienten, die an der Studie teilnehmen, werden in eine sichere Software der Studiendatenbank REDCap eingegeben.

Unter Verwendung der berichteten klinischen Schwangerschaftsrate für unfruchtbare PCOS-Patienten, die mit Letrozol behandelt wurden, von 31,3 % (12) als Kontrollgruppenanteil (0,31) mit einem Ziel von 10 % Effektgröße (und daher Behandlungsgruppenanteil 0,41), einem Alpha von 0,05 und Potenz von 0,8 wird unsere Stichprobengröße (für eine vollständige klinische Studie) auf ~361 in jedem Arm geschätzt. Unter Berücksichtigung der zuvor beobachteten Drop-out-Rate von ~20 % in einer ähnlichen Patientenpopulation (3) schätzen wir, dass wir für eine vollständige klinische Studie 452 randomisierte Teilnehmer in jedem Arm benötigen würden. Basierend auf der zuvor veröffentlichten Literatur zur Schätzung der Stichprobengröße in randomisierten Pilotstudien werden wir 9 % dieser Stichprobengröße für unsere Pilotstudie anstreben, um einen signifikanten Unterschied vorzuschlagen oder zu identifizieren (13). Zusammenfassend wird unsere geplante Studiengröße 42 Teilnehmer in jedem Studienarm betragen.