Myo-Inositol för infertilitet vid PCOS

Vid screeningbesöket kommer blodtryck och hjärtfrekvens att mätas, vikt och längd erhållas och body mass index beräknas (kg/m2). Om det inte redan är klart vid deras nya patientbesök kommer transvaginalt ultraljud att utföras för att bedöma livmoderns anatomi och erhålla antral follikelräkning, TSH, prolaktin och testosteron kommer att tas, och serumprover kommer att tas och analyseras för metaboliska parametrar (fastande lipider, insulin och fullständig metabolisk panel). Ett extra rör med blod kommer att tas för att lagra för eventuell framtida analys. När de väl har registrerats kommer randomisering att ske och försökspersoner kommer att börja antingen med inositol eller placebo. 84 kvinnor kommer att stratifieras efter BMI och randomiseras 1:1 i två behandlingsarmar, A) "Kontrollarm" = placebopulver två gånger dagligen och B) "Inositolarm" = två gånger dagligen myo-inositol (2 000 mg) plus d-chiro- inositol (50mg) tillskottspulver.

Behandling med antingen placebo eller inositol börjar vid randomisering. Deltagarna kommer att fylla i en validerad livskvalitet i PCOS frågeformulär (PCOSQ) vid detta besök och igen efter avslutad studie (11). Behandling med letrozol kommer att påbörjas efter baslinjebesöket, vilket kommer att inträffa efter spontan menstruation eller abstinensblödning inducerad av progestinadministrering. På grund av denna tidpunkt kommer deltagarna att genomgå förbehandling med inositol eller placebo under en varierande tid upp till 6 veckor, med ett förväntat genomsnitt på 2-3 veckor. Metabola parametrar kommer att upprepas efter cirka 6 (7-9) och cirka 12 (11-13) veckors inositol eller placebo, vid vilket studiebesök som ligger mest i tiden till denna måltidsram. Båda grupperna kommer att få letrozol 5 mg varje dag i 5 dagar på dagarna 3-7 av sin menstruationscykel och instrueras om att ta in samlag med förväntade ägglossningsdatum. Blod kommer att tas för ett serumprogesteron varje cykel mellan cykeldagarna 20-22 för att bekräfta ägglossningen, och upprepas 1 vecka senare om den initiala progesteronnivån är under tröskeln för att bekräfta ägglossningen. När ägglossningen har bekräftats kommer patienten att förvänta sig en mens 7-10 dagar senare. De kommer att ringa med cykel dag 1 av blödning om det inträffar för att starta sin nästa behandlingscykel, upp till 5 cykler. Om ingen blödning inträffar inom den förväntade tidsramen kommer de att kontrollera ett graviditetstest i hemmet och ringa med resultat. Patienterna kommer att fylla i frågeformulär för läkemedelsbiverkningar vid den första blodtagningen för progesteron i varje cykel. Detta kommer att granskas samma dag och personligen med forskningssjuksköterskekoordinatorn. Varje patient kommer att genomföra upp till 5 cykler. Dosen av letrozol kommer att ökas i efterföljande cykler för uteblivet eller sent ägglossningssvar (ägglossning senare än progesteronblodtagningen) upp till 10 mg letrozol per dag. För patienter med en andra progesteronnivå under tröskeln för att bekräfta ägglossningen (dag 21 och dag 28), kommer den högre dosen letrozol att initieras efter mottagandet av det andra låga progesteronresultatet. För patienter som inte har ägglossning på den maximala dosen letrozol, kommer deras deltagande i studien att anses vara fullständigt.

Data som ska samlas in kommer att inkludera: demografisk information och medicinsk historia [ålder, ras/etnicitet, body mass index (BMI), antral follikeltal, längd på infertilitet, tidigare infertilitetsbehandling (ja eller nej), obstetrisk historia, medicinsk historia, operation historia, aktuella medicin- och allergilistor], partnerinformation [ålder, ras/etnicitet, BMI, allmän medicinsk hälsobedömning, tidigare faderskapshistoria], transvaginala ultraljudsresultat och serumstudier [TSH, prolaktin, progesteron, hCG-nivåer, androgennivåer ( totalt och fritt testosteron, SHBG), och metaboliska faktorer (fastande lipidpanel, fasteglukos, fasteinsulin, glukos:insulinförhållande, HOMA-IR-index)]. Frågeformulär som ska fyllas i inkluderar: PCOSQ-validerat frågeformulär för PCOS-relaterad livskvalitet och ett frågeformulär om biverkningar om kända biverkningar av letrozol och inositoler. Utöver baslinjen för transvaginalt ultraljud kan ytterligare ultraljud utföras enligt klinisk indikation (inklusive för att fastställa klinisk graviditet). Relevant demografisk och klinisk information om patienter som deltar i studien kommer att föras in i en studiedatabas REDCap säker programvara.

Genom att använda den rapporterade kliniska graviditetsfrekvensen för infertila PCOS-patienter behandlade med letrozol på 31,3 % (12) som kontrollgruppsandel (0,31) med ett mål på 10 % effektstorlek (och därför behandlingsgruppsandel 0,41), en alfa på 0,05 och styrka 0,8, vår provstorlek uppskattas (för en fullständig klinisk prövning) till ~361 i varje arm. Med tanke på den tidigare observerade avhoppsfrekvensen på ~20 % i en liknande patientpopulation (3), uppskattar vi att för en fullständig klinisk prövning skulle vi behöva 452 deltagare randomiserade i varje arm. Baserat på tidigare publicerad litteratur om uppskattning av urvalsstorlekar för randomiserade pilotstudier, kommer vi att rikta in oss på 9 % av denna urvalsstorlek för vår pilotstudie för att föreslå eller identifiera en signifikant skillnad (13). Sammanfattningsvis kommer vår planerade studiestorlek att vara 42 deltagare i varje studiearm.