Myo-inozytol na niepłodność w PCOS

Podczas wizyty przesiewowej zostanie zmierzone ciśnienie krwi i tętno, uzyskana waga i wzrost oraz obliczony wskaźnik masy ciała (kg/m2). Jeśli nie zostało to jeszcze zakończone podczas nowej wizyty pacjentki, zostanie wykonane przezpochwowe USG w celu oceny anatomii macicy i uzyskania liczby pęcherzyków antralnych, pobrania TSH, prolaktyny i testosteronu oraz pobrania próbek surowicy i analizy parametrów metabolicznych (lipidy na czczo, insuliny i pełnego panelu metabolicznego). Zostanie pobrana jedna dodatkowa probówka krwi do przechowywania w celu ewentualnej przyszłej analizy. Po wpisaniu nastąpi randomizacja, a pacjenci rozpoczną albo inozytole, albo placebo. 84 kobiety zostaną podzielone na straty według BMI i losowo przydzielone w stosunku 1:1 do dwóch grup terapeutycznych, A) „Ramię kontrolna” = placebo w proszku dwa razy dziennie i B) „Ramię inozytol” = mio-inozytol (2000 mg) dwa razy dziennie plus d-chiro- inozytol (50mg) suplement w proszku.

Leczenie placebo lub inozytolem rozpocznie się po randomizacji. Podczas tej wizyty i ponownie po zakończeniu badania uczestnicy wypełnią zwalidowany kwestionariusz dotyczący jakości życia w PCOS (PCOSQ) (11). Leczenie letrozolem rozpocznie się po wizycie wyjściowej, która nastąpi po samoistnej miesiączce lub krwawieniu z odstawienia wywołanym podaniem progestyny. Ze względu na ten czas uczestnicy zostaną poddani wstępnemu leczeniu inozytolem lub placebo przez różny czas do 6 tygodni, z przewidywaną średnią 2-3 tygodni. Parametry metaboliczne zostaną powtórzone po około 6 (7-9) i około 12 (11-13) tygodniach przyjmowania inozytolu lub placebo, w zależności od tego, która wizyta w ramach badania jest najbardziej zbliżona do tych docelowych ram czasowych. Obie grupy będą otrzymywać letrozol w dawce 5 mg codziennie przez 5 dni w dniach 3-7 cyklu miesiączkowego i zostaną poinstruowane, jak zaplanować współżycie z przewidywaną datą owulacji. Krew będzie pobierana na oznaczenie progesteronu w surowicy w każdym cyklu między 20 a 22 dniem cyklu w celu potwierdzenia owulacji i powtórzona 1 tydzień później, jeśli początkowy poziom progesteronu jest poniżej progu potwierdzającego owulację. Po potwierdzeniu owulacji pacjentka spodziewa się okresu 7-10 dni później. Zgłoszą 1 dzień cyklu krwawienia, jeśli wystąpią, aby rozpocząć kolejny cykl leczenia, do 5 cykli. Jeśli w oczekiwanym czasie nie wystąpi krwawienie, sprawdzą domowy test ciążowy i zadzwonią z wynikami. Pacjenci będą wypełniać kwestionariusze skutków ubocznych leków przy pierwszym pobraniu krwi dla progesteronu w każdym cyklu. Zostanie to zweryfikowane tego samego dnia i osobiście z koordynatorem pielęgniarki ds. badań. Każdy pacjent wykona do 5 cykli. Dawka letrozolu będzie zwiększana w kolejnych cyklach w przypadku braku odpowiedzi lub późnej odpowiedzi owulacyjnej (owulacja późniejsza niż pobranie progesteronu z krwi) do 10 mg letrozolu na dobę. W przypadku pacjentek z drugim poziomem progesteronu poniżej progu potwierdzającego owulację (dzień 21 i dzień 28), po otrzymaniu drugiego wyniku badania stężenia progesteronu rozpocznie się podawanie większej dawki letrozolu. W przypadku pacjentek, u których nie wystąpi owulacja po zastosowaniu maksymalnej dawki letrozolu, ich udział w badaniu zostanie uznany za zakończony.

Gromadzone dane będą obejmować: dane demograficzne i historię medyczną [wiek, rasa/pochodzenie etniczne, wskaźnik masy ciała (BMI), liczbę pęcherzyków antralnych, długość niepłodności, wcześniejsze leczenie niepłodności (tak lub nie), historię położniczą, historię medyczną, historia, aktualne leki i listy alergii], informacje o partnerze [wiek, rasa/pochodzenie etniczne, BMI, ogólna ocena stanu zdrowia, wcześniejsza historia ojcostwa], wyniki USG przezpochwowego i badania surowicy [TSH, prolaktyna, progesteron, poziomy hCG, poziomy androgenów ( całkowity i wolny testosteron, SHBG) oraz czynniki metaboliczne (panel lipidowy na czczo, glukoza na czczo, insulina na czczo, stosunek glukoza do insuliny, indeks HOMA-IR)]. Kwestionariusze do wypełnienia obejmują: kwestionariusz zwalidowany przez PCOSQ dotyczący jakości życia związanej z PCOS oraz kwestionariusz skutków ubocznych dotyczących znanych skutków ubocznych letrozolu i inozytoli. Oprócz podstawowego USG przezpochwowego można wykonać dodatkowe USG zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (w tym w celu ustalenia klinicznej ciąży). Stosowne dane demograficzne i kliniczne dotyczące pacjentów biorących udział w badaniu zostaną wprowadzone do bezpiecznej bazy danych REDCap.

Wykorzystując zgłoszony kliniczny wskaźnik ciąż u niepłodnych pacjentek z PCOS leczonych letrozolem wynoszący 31,3% (12) jako odsetek grupy kontrolnej (0,31) z celem 10% wielkości efektu (a zatem odsetkiem grupy leczonej 0,41), współczynnik alfa równy 0,05 oraz mocy 0,8, nasza wielkość próby jest szacowana (dla pełnego badania klinicznego) na ~ 361 w każdym ramieniu. Biorąc pod uwagę obserwowany wcześniej wskaźnik rezygnacji wynoszący ~20% w podobnej populacji pacjentów (3), szacujemy, że do pełnego badania klinicznego potrzebowalibyśmy 452 uczestników zrandomizowanych w każdym ramieniu. W oparciu o wcześniej opublikowaną literaturę dotyczącą szacowania wielkości próby pilotażowej z randomizacją, w naszym badaniu pilotażowym zasugerujemy lub zidentyfikujemy istotną różnicę, której celem będzie 9% tej wielkości próby (13). Podsumowując, planowana przez nas wielkość badania wyniesie 42 uczestników w każdym ramieniu badania.