Kinetik nasaler Zytokinreaktionen auf mechanische Stimulation

Allergische Rhinitis (AR) und allergisches Asthma sind häufige Manifestationen einer Typ-I-Allergie, einer IgE-vermittelten Überempfindlichkeitserkrankung, von der schätzungsweise bis zu 40 % der Weltbevölkerung betroffen sind. IgE wird von B-Zellen produziert und bindet über seinen hochaffinen Fce-Rezeptor I (FceRI) an die Oberfläche von Mastzellen und Basophilen. Die Vernetzung von Oberflächen-IgE durch sein spezifisches Allergen induziert die Degranulation der Zellen sowie die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Dieser sich über Minuten entwickelnde Prozess führt zu den typischen Augen-, Nasen- und Lungensymptomen von AR und Asthma wie Juckreiz, Rötung der Augen, laufender und/oder verstopfter Nase und pfeifender Atmung aufgrund von Lufteinschlüssen infolge einer Obstruktion der unteren Atemwege. Einige Patienten können auch Spätphasenreaktionen (LPR) entwickeln. Diese Reaktionen entwickeln sich typischerweise 2 bis 6 Stunden nach der Allergenexposition und erreichen ihren Höhepunkt zwischen 6 und 9 Stunden. Sie sind meist durch Gewebeödeme gekennzeichnet, die sich als Luftstrombehinderung in den Atemwegen äußern.

Seit der Einführung einfach zu verwendender und hoch absorbierender Geräte zur Probenahme von Schleimhautflüssigkeit sind die an der unmittelbaren und späten Phase allergischer Reaktionen beteiligten Mediatoren und die Kinetik ihrer Freisetzung in den letzten Jahren gut charakterisiert worden. Bemühungen des Imperial College London und unveröffentlichte Daten der Forschergruppe in Wien haben gezeigt, dass zu den wichtigsten Mediatoren, die in der unmittelbaren Phase beteiligt sind, aus Mastzellen stammende Mediatoren (Tryptase, PGD2), epitheliale Alarmine (IL-33, sST2) und Komplement (C3a) gehören , C4a, C5a, D-Dimer). Zu den an den Spätphasenreaktionen beteiligten Mediatoren gehören auch Alarmine (sST2, TSLP), Th2-Zytokine (IL-4, IL-5, IL-13), neutrophile Mediatoren (MMP-9) und eosinophile Mediatoren (EDN).

Allerdings wurde kürzlich durch placebokontrollierte Studien auch deutlich, dass einige Mediatoren mechanisch vermittelt werden (unveröffentlichte Beobachtungen) und als Ergebnis des Probenahmeprozesses selbst in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt werden. Dies ist von entscheidendem Interesse, da das Verständnis, welche Zytokine mechanisch und welche allergenspezifisch sind, als Leitfaden für künftige Studien dienen wird, die versuchen, spezifische Biomarker für die Behandlung oder Krankheitsüberwachung anzusprechen. Um zu verstehen, ob die mechanische Freisetzung eine Rolle bei der pathologischen Reaktion auf Allergene spielt, müssen verschiedene Patientenkohorten untersucht werden, um festzustellen, ob sich ihre Reaktionen in irgendeiner Weise unterscheiden.

Begründung der Studie

Vor diesem Hintergrund schlagen die Forscher eine Studie vor, um die Auswirkungen der Schleimhautprobenahme auf die Zytokinfreisetzung aus dem Nasenepithel zu untersuchen. Die Forscher planen, verschiedene Patientenkohorten (allergische Rhinitis, allergisches Asthma, nicht allergisch) zu beproben, um zu sehen, wie mechanische Effekte durch die Probenahme und den allergischen oder nicht allergischen Status beeinflusst werden. Durch die Einbeziehung von 10 Patienten in jede Gruppe hoffen die Forscher, einen Bereich „normaler“ Werte für die mechanische Freisetzung von allergenrelevanten Zytokinen in jeder Studiengruppe festzulegen, der dazu beitragen wird, künftige Studien zur Untersuchung allergenspezifischer Reaktionen zu informieren. Um sowohl die symptomatischen als auch die objektiven Reaktionen auf die Atemwegsprobenahme abzubilden, werden Symptombewertungen und Atemwegsdurchflussmesser eingesetzt. Um die Kinetik der Reaktionen abzubilden, werden die Teilnehmer über einen Zeitraum von 8 Stunden an einem einzigen Tag einer Schleimhautprobenahme unterzogen. Da keine interventionellen Substanzen verabreicht werden, birgt diese Studie ein sehr geringes Risiko für die beteiligten Personen und wirft gleichzeitig wichtige Erkenntnisse über die epithelialen Reaktionen auf mechanische Manipulationen.

Studiendesign In dieser Pilotstudie mit einem Zentrum werden insgesamt 36 Patienten (n=12 pro Gruppe) auf freiwilliger Basis rekrutiert und erhalten alle eine Nasenprobenahme. Bei den Studienteilnehmern wird die Nasenprobe in einem einzigen Besuch entnommen.

Screening-Besuch

Verfahren:

• Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars
• Zuteilung der Screening-Nummer
• Demografische Daten
• Vorgeschichte einer Allergie
• Bewertung von Ein- und Ausschlusskriterien
• Schwangerschaftstest für Frauen, wenn SPT erforderlich ist
• Krankengeschichte
• Patienten, die über Asthma in der Vorgeschichte berichten, müssen einen objektiven Nachweis einer Atemwegsobstruktion und -reversibilität (Spirometrie-Reversibilität oder PC20-Methacholin/Histamin <8 mg) vorlegen.
• Begleitmedikation
• Vordere Rhinoskopie
• Standard-SPT mit kommerziellem Extrakt aus: Haselnuss, Esche, Grasmischung, Ambrosia, Beifuß, D. pteronyssinus, D. farina, Katzen- und Hundehaaren, Alternaria, Cladosporium, Histamin und Negativkontrolle
• Blutentnahme (maximal 60 ml heparinisiertes Blut und Serum) – Ein Teil der Blutprobe wird direkt an das Labor zur Analyse des Gesamt-IgE und des spezifischen IgE für relevante Allergene geschickt. Aus dem Rest des Blutes wird RNA hergestellt und bei -80 °C gelagert, und Serum wird abgetrennt und bei -20 °C gelagert.
• Nasenprobenahme (Schleimhautkürettenprobenahme und Nasensekretprobenahme)

Probebesuch

Verfahren:

• Neubewertung der Ein- und Ausschlusskriterien (allergenspezifische IgE-Ergebnisse)
• Erfassung der Begleitmedikation
• Basisblutentnahme
• Basis-Nasenprobenentnahme für beide Nasenlöcher (Nasensekretprobenahme) bei 0 Minuten
• Baseline-TNSS-Score
• Basis-PNIF
• Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse (AE).

• Blut, PNIF, Nasenprobenahme (beide Nasenlöcher: Schleimhautkürettenprobenahme und Nasensekretprobenahme) und TNSS-Score, 15 Min., 30 Min., 45 Min., 60 Min., 75 Min., 90 Min., 120 Min., 180 Min., 240 Min., 300 Min., 360 Min., 420 Min., 480 Min. nach Beginn des Probenahmezeitverlaufs

  4 Studienablauf

4.1 Krankengeschichte der Teilnehmer, demografische Daten, Begleitmedikation Die Teilnehmer werden nach ihrer Krankengeschichte einschließlich demografischer Daten und Begleitmedikation, ihren allergischen Symptomen einschließlich Intensität und Dauer sowie ihrer Vorgeschichte von allergischen Medikamenten gefragt.

4.2 Allergiegeschichte und TNSS-Score Die Teilnehmer werden nach dem Auftreten von Niesen, Rhinorrhoe, Nasenjucken und verstopfter Nase gefragt und nach einer Einstufung jedes Symptoms gefragt. Sie verwenden die folgende Symptombewertungsmethode: 0 = nicht vorhanden; 1 = mild – vorhanden, aber gut verträglich; 2 = mäßig – vorhanden, das Symptom ist störend, beeinträchtigt aber nicht die Aktivitäten des täglichen Lebens; 3 = schwer – das Symptom ist schwer zu tolerieren und beeinträchtigt die Aktivitäten des täglichen Lebens.

4.3 Vordere Rhinoskopie Eine vordere Rhinoskopie wird einmalig während des Screening-Besuchs durchgeführt, um anatomische Abweichungen (z. B. Septumdeviation) oder pathologische Veränderungen (z.B. Nasenpolypen). Die Untersuchung erfolgt mithilfe eines Spekulums, wobei der Patient mit leicht nach hinten geneigtem Kopf sitzt.

4.4 Peak Inspiratory Nasal Flow Meter (PNIF) Die Tragbarkeit und Benutzerfreundlichkeit des PNIF bietet eine einzigartige Möglichkeit, objektive Messungen zu erhalten. Es wurde kürzlich auch als Studieninstrument bei nasalen Allergenprovokationen validiert.

4.4.1 Verfahren: Der PNIF verwendet ein Rohr mit variablem Durchmesser, das direkt in Litern pro Minute kalibriert ist, zusammen mit einem Indikatorring mit geringer Trägheit. Die Position des Rings nach einem Inspirationsmanöver zeigt den maximal erreichten Flow an. Das Gerät funktioniert, wenn ein Patient durch den Mund oder die Nase einatmet. Dadurch wird Luft durch das Messgerät gesaugt und ein Cursor bewegt sich entlang der Skala, um die Geschwindigkeit des Einatmens anzuzeigen. Die erreichte Durchflussrate kann durch Überprüfen der Position des Cursors anhand der kalibrierten Skala festgestellt werden.

4.4.2 PNIF in der Studiendurchführung: Die Teilnehmer werden am Tag der Studie in der Verwendung des PNIF geschult und dieser wird dann zu allen Studienzeitpunkten verwendet, um Informationen über den Nasenfluss zu gewinnen.

4.5 Haut-Prick-Test 4.5.1 Durchführung: Allergene werden in die Dermis des Unterarms eingeführt, indem mit einer sterilen Lanzette durch einen Tropfen (20 µl) einer allergenhaltigen Lösung sanft in die Haut gestochen wird, wobei zwischen den einzelnen Applikationspunkten ein Abstand von mindestens 2 cm eingehalten werden muss. Als Negativkontrolle wird 0,9 %ige Natriumchloridlösung und als Positivkontrolle Histamin verwendet. Bei zuvor sensibilisierten Personen treten innerhalb von 15 Minuten nach der Belastung mit dem jeweiligen Allergen juckende Schwellungen und eine Rötung der Haut (Quaddel- und Flare-Reaktion) auf. Nach 20 Minuten werden die Allergenlösungen abgewischt und die Ränder der Quaddeln mit einem Kugelschreiber nachgezeichnet. Auf die Haut wird ein transparentes Klebeband geklebt, um den Umriss der Quaddel auf das Aufzeichnungsband zu übertragen. Die Oberfläche der Quaddeln wird mittels digitaler Planimetrie berechnet. Als positive Reaktion werden Quaddeln mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm gewertet.

4.5.2 Testlösungen: Beim Screening-Besuch wird ein kommerziell erhältliches Panel aus Baum- und Gräserpollen, Unkraut- und mehrjährigen Allergenen (Allergopharma, Wien, Österreich) verwendet und gemäß den Anweisungen des Herstellers gelagert. Als Kontrollen werden sterile 0,9 % NaCl-Lösung (Negativkontrolle) und Histamin (Positivkontrolle, Allergopharma, Wien, Österreich) verwendet. Sie werden gemäß den Anweisungen des Herstellers gelagert.

4.5.3 SPT in der Studiendurchführung:

Vorführungsbesuch:

Zur Beurteilung wird ein Standard-Haut-Pricktest mit handelsüblichem Birkenpollenextrakt und einem Panel aus Baum- und Gräserpollen, Unkraut- und mehrjährigen Allergenen (alle Allergopharma, Wien, Österreich) durchgeführt, wie er in der Routinediagnostik in der Allergieklinik der HNO-Abteilung verwendet wird Sensibilisierungsprofil der Teilnehmer beim Screening-Besuch.

4.5.4 Sicherheitsvorkehrungen Aus Sicherheitsgründen werden die Teilnehmer nach dem Test 30 Minuten lang überwacht. Alle Untersuchungen werden in der Poliklinik der HNO-Abteilung durchgeführt, wo eine vollständige Notfallausrüstung zur Verfügung steht.

4.6 Blutentnahme und Messung immunologischer Parameter. Beim Screening-Besuch und bei allen Studienbesuchen werden Blutproben durch Punktion der Ellenbogenvene vor dem Hauttest entnommen. Maximal 60 ml pro Besuch werden entweder heparinisiert (z. B. für Basophilen-Empfindlichkeitstests) oder zur Herstellung von Serum (z. B. zur Beurteilung des gesamten und allergenspezifischen Immunglobulinspiegels oder des RBL-Tests) eingenommen. Serumfläschchen werden verarbeitet und das Serum wird bei -20 °C gelagert. Das allergenspezifische IgE der Blutproben des Screening-Besuchs wird mittels CAP-FEIA gemessen, um die allergenspezifische RAST-Klasse der Patienten zu bestimmen. Die Messung des gesamten, freien und allergenspezifischen Serum-IgE, IgG, IgA und IgM erfolgt entweder durch CAP-FEIA, durch Microarray-Messung oder ELISA. Immunmediatoren werden mithilfe der MSD-Plattform entweder von uns oder unseren Mitarbeitern bei AstraZeneca, Cambridge, Großbritannien, gemessen. Die Messung wird am Ende der Studie in allen gesammelten Serumproben durchgeführt, um Abweichungen zwischen den Tests zu minimieren.

4.7 Schwangerschaftstests Bei weiblichen Teilnehmern wird eine Schwangerschaft mit einem Standard-Urin-Schwangerschaftstest ausgeschlossen. Der Test wird vor dem ersten Pricktest beim Screening-Besuch und danach einmal im Monat durchgeführt.

4.8 Entnahme von Nasenproben Bei allen Besuchen wird eine Entnahme von Nasenproben durchgeführt. Bei jedem Besuch werden Proben mit Nasosorptions-FXi/PU (enthält eine synthetische Absorptionsmatrix (SAM)) oder einer 10 cm langen Kunststoffkürette (Nasosorptionsgeräte von Hunt Developments, UK) (Kürettengeräte von Arlington Scientific, USA) entnommen.

4.8.1 Nasosorption mit FXi/PU (Hunt Developments, UK). Unter Visualisierung wird das Gerät in die Nasenhöhle eingeführt und entlang der Seitenwand an der unteren Nasenmuschel platziert. Der Zeigefinger des Patienten wird verwendet, um auf die Außenseiten der Flügel- und seitlichen Nasenknorpel zu drücken, um das Gerät an Ort und Stelle zu halten. Nach 1 Minute werden die Geräte entfernt und dann bei -80 °C eingefroren.

4.8.2 Schleimhaut-mRNA-Probenahme Es wird eine 10-cm-Nasenkürette (entweder Rhino-Probe, Arlington Scientific, USA oder Cellskim, Hunt Developments, UK) verwendet. Unter direkter Sicht wird die Kürette an den mittleren unteren Teil der unteren Nasenmuschel angelegt. Die Kürette wird 2-3 Mal gegen die Schleimhautoberfläche gedrückt und nach außen bewegt. Diese Bewegung wird zwei- bis dreimal wiederholt, um eine gute Probenentnahme sicherzustellen. Es hat sich gezeigt, dass diese Kürette und Technik den Teilnehmern keine nennenswerten Beschwerden bereiten und daher den Vorteil haben, dass keine örtliche Betäubung erforderlich ist. Nach der Sammlung werden die Zellen in Qiagen RLT-Puffer lysiert und zur späteren mRNA-Analyse bei -80 °C gelagert.

5 Prüfpräparate und Studienmedikation 5.3 Begleitmedikation 5.3.1 Allgemeines Alle zusätzlichen Medikamente, die die Probanden bei Eintritt in die Studie oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie einnehmen, gelten als Begleitmedikation und werden im CRF dokumentiert. Begleitmedikamente sollten während der Studie auf ein Minimum beschränkt werden, können jedoch bei Bedarf verabreicht werden, sofern sie das Studienprotokoll nicht beeinträchtigen.

5.3.2 Notfallmedikation Obwohl anaphylaktische Ereignisse in dieser Studie sehr unwahrscheinlich sind, müssen sie immer als möglich angesehen werden. Daher steht Ihnen bei anaphylaktischen Reaktionen im SPT sofort ein komplettes Notfallset zur Verfügung. Wenn der Teilnehmer nach der SPT außerdem an starken Hautsymptomen leidet, werden 5 mg Desloratadin verabreicht, um die Symptome zu lindern.

5.3.3 Verbotene Begleitmedikation

Die Probanden müssen für die Dauer der Studie auf Medikamente verzichten, die den Studienablauf beeinträchtigen. Folgende Begleitbehandlungen sind während dieser Studie nicht zulässig:

• Systemische oder topische Kortikosteroide
• Andere immunsuppressive Medikamente
• Antihistaminika oder Dinatriumcromoglycat 3 Tage vor dem Screening-Besuch
• Systemische oder intranasale adrenerge Medikamente
• Psychopharmakologische Medikamente

• ACE-Hemmer oder Betablocker

  6 Unerwünschte Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis ist jedes Ereignis während einer klinischen Studie, einschließlich zwischenzeitlicher Erkrankungen oder Unfälle, das das Wohlbefinden des Probanden beeinträchtigt; es kann sich auch um einen abnormalen Laborwert handeln. Der Begriff „unerwünschtes Ereignis“ impliziert keinen kausalen Zusammenhang mit der Studienbehandlung.

Alle Probanden, bei denen unerwünschte Ereignisse auftreten – unabhängig davon, ob sie mit der Anwendung der Studienbehandlung in Zusammenhang stehen oder nicht – werden überwacht, bis die Symptome nachlassen und etwaige abnormale Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind, oder bis es eine zufriedenstellende Erklärung für die beobachteten Veränderungen gibt, oder bis zum Tod In diesem Fall wird ein vollständiger Pathologiebericht eines qualifizierten Pathologen vorgelegt. Alle Befunde müssen auf der Seite „Unerwünschtes Ereignis“ im Fallaktenformular gemeldet werden.

Alle unerwünschten Ereignisse werden wie unten beschrieben gemeldet und dokumentiert. Unerwünschte Ereignisse werden in die Kategorien „schwerwiegend“ und „nicht schwerwiegend“ unterteilt. Dadurch wird festgelegt, nach welchem ​​Verfahren das unerwünschte Ereignis gemeldet/dokumentiert werden muss (siehe unten).

6.1 Definition schwerwiegender und nicht schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist:

• Jedes Ereignis, das tödlich oder lebensbedrohlich ist
• Jedes Ereignis, das dauerhaft deaktiviert
• Jedes Ereignis, das einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder verlängert
• Jedes Ereignis, das Krebs oder eine angeborene Anomalie mit sich bringt oder als Folge einer Überdosierung (Anwendung einer höheren als der vorgeschriebenen Dosis) auftritt.

Unerwünschte Ereignisse, die nicht in diese Kategorien fallen, werden als nicht schwerwiegend definiert.

6.2 Beurteilung des Schweregrads der AE

Unabhängig von der Einstufung eines unerwünschten Ereignisses als schwerwiegend oder nicht schwerwiegend (siehe oben) muss seine Schwere allein nach medizinischen Kriterien als leicht, mittelschwer oder schwer beurteilt werden:

Leicht = beeinträchtigt die Routinetätigkeiten nicht, akzeptabel. Mäßig = beeinträchtigt die Routinetätigkeiten. Schwerwiegend = die Durchführung von Routinetätigkeiten ist nicht möglich, wird vom Arzt als inakzeptabel angesehen, erfordert eine Behandlung, erfordert den Abbruch der Studie oder hat eine Restwirkung.

Es ist zu beachten, dass ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis nicht unbedingt schwerwiegender Natur sein muss. Unabhängig vom Schweregrad müssen alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wie folgt gemeldet werden.

6.3 Meldung/Dokumentation unerwünschter Ereignisse Unerwünschte Ereignisse werden durch spontane Meldungen erfasst. 6.3.1 Meldung/Dokumentation schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die während dieser Studie auftreten, unabhängig davon, ob sie mit der Studie in Zusammenhang stehen oder nicht, müssen auf der Seite „Unerwünschtes Ereignis“ im Fallaktenformular dokumentiert werden.

Es ist ein Folgebericht mit allen neu gewonnenen Erkenntnissen zum schwerwiegenden Vorkommnis zu erstellen und zu sammeln.

Der Prüfer wird der Ethikkommission auf Anfrage Kopien aller dieser Berichte vorlegen. Bei Bedarf informieren die Ermittler die Behörden.

6.3.2 Meldung/Dokumentation nicht schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Diese sind auf der Seite „Unerwünschtes Ereignis“ im Fallaktenformular zu dokumentieren.

7 Statistische Analyse Ziel dieser Analysen ist es, alle statistisch signifikanten Unterschiede in den longitudinalen nasalen Zytokinverläufen zwischen gesunden Personen, atopischen Personen und Asthmatikern zu untersuchen. Wir werden zunächst grundlegende deskriptive Statistiken durchführen. Subjektmerkmale (z.B. Gesundheitszustand, demografische Variablen) und Ergebnisvariablen (z. B. nasale Zytokinfreisetzung, klinische Reaktionen) werden durch Berechnung von Maximum, Minimum, Median, Mittelwert und Standardabweichung für metrische Variablen sowie absoluten und relativen Häufigkeiten für kategoriale Variablen für jede Probandengruppe (gesunde Personen, atopische Personen und Asthmatiker) beschrieben.

Protokolländerungen gegenüber dem Ausgangswert werden zwischen Gruppen und zu jedem Zeitpunkt mithilfe von T-Tests für jeden paarweisen Vergleich zwischen Gruppen verglichen, um die Form der Trajektorien im Zeitverlauf zu untersuchen. Zur grafischen Veranschaulichung werden die individuellen Log-Baseline-Change-Trajektorien jedes Patienten sowie Gruppenmittelwerte mit 95 %-KIs aufgezeichnet.

Wenn logarithmische Änderungen gegenüber der Grundlinie eine angemessene Linearität aufweisen, werden wir mithilfe gemischter linearer Modelle mit subjektspezifischen Zufallsabschnitten, um intraindividuelle Korrelationen wiederholter Messungen zu berücksichtigen, einen Zusammenhang zwischen Subjektgruppen und Längstrajektorien testen und nach gruppieren Zeit-Interaktionsterme zum Testen auf statistisch signifikante Unterschiede in den Flugbahnen. Die Motivation dieses gemischten Modellierungsansatzes besteht darin, die Leistung durch die Kombination von Informationen über mehrere Zeitpunkte hinweg zu steigern. Mittlere Trajektorien und 95 %-KIs, die aus der gemischten Modellierungsarbeit abgeleitet wurden, werden ebenfalls aufgezeichnet

8 Ethische und rechtliche Aspekte Die Studie wird in Übereinstimmung mit den lokalen gesetzlichen Anforderungen und GCP durchgeführt. Die Durchführung erfolgt in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Deklaration von Helsinki (1964), einschließlich aktueller Überarbeitungen.

8.1 Einverständniserklärung des Probanden Vor der Zulassung zur Studie muss der Proband der Teilnahme zugestimmt haben, nachdem ihm Art, Umfang und mögliche Folgen der klinischen Studie in einer für ihn verständlichen Form erläutert wurden. Der Proband muss seine Einwilligung schriftlich erteilen. Die Unterschrift des Prüfers bestätigt die Einwilligung des Probanden. Der Patient kann die Einwilligung auch ohne Stellungnahme jederzeit und ohne negative Folgen für seine künftige medizinische Versorgung widerrufen. Nasosorptions- und/oder RNA- und/oder Blutproben können in anonymisierter Form zur Analyse an Kooperationspartner außerhalb Österreichs gesendet werden (z. B. Analyse von gespaltenem und ganzem IL-33 durch AstraZeneca, Cambridge UK). Darüber wird der Patient in der Einwilligungserklärung informiert.

8.2 Anerkennung/Genehmigung der Studie Vor Beginn der Studie wird das Studienprotokoll der Ethikkommission der Medizinischen Universität Wien und des AKH Wien (Borschkegasse 8b/E 06, 1090 Wien, Österreich) vorgelegt.

8.3 Versicherung Alle an dieser Studie teilnehmenden Probanden sind bei der Zürich Versicherung versichert (Zürich-Versicherungs-Aktiengesellschaft, Schwarzenbergplatz 15, 1010 Wien, Tel. +43 50 1255 1255).

8.4 Vertraulichkeit Die Namen aller Probanden werden in den Ermittlerakten geheim gehalten. Die Probanden werden in der gesamten Dokumentation und Auswertung anhand der ihnen während der Studie zugewiesenen Nummer identifiziert. Den Probanden wird mitgeteilt, dass alle Studienergebnisse streng vertraulich gespeichert und behandelt werden.

9 Dokumentation und Nutzung der Studienergebnisse 9.1 Dokumentation der Studienergebnisse Alle während der Studie gesammelten Ergebnisse werden in einer Quelldatendatei gesammelt und später in die Fallberichtsformulare (CRFs) übertragen. Alle Eintragungen auf den Fallaktenformularen erfolgen leserlich in schwarzer oder blauer Tinte. Bei Korrekturen an Einträgen im Fallaktenformular werden die Wörter oder Zahlen umrandet und mit einem Strich durchzogen. Der korrekte Wert wird neben dem alten Eintrag und Datum eingetragen und die Korrektur wird paraphiert. Fehlerhafte Einträge dürfen nicht mit Korrekturflüssigkeit überdeckt oder unkenntlich gemacht oder in irgendeiner Weise unleserlich gemacht werden. Die ausgefüllten CRFs werden vom Prüfer unterzeichnet. CRFs werden unmittelbar nach der Abschlussprüfung abgeschlossen. Die dem CRF zugrunde liegenden Krankenakten werden mindestens 15 Jahre lang aufbewahrt.

9.2 Nutzung der Studienergebnisse Die Ergebnisse dieser Studie werden von den Forschern in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht und in wissenschaftlichen Tagungen präsentiert. Das Manuskript wird vor der Einreichung an alle Co-Ermittler verteilt.

10 Überlegungen zu potenziellen Risiken und Vorteilen für Studienteilnehmer und zur Auswahl der Dosis

Die eingeschlossenen Teilnehmer werden nicht direkt von der Studie profitieren. Da die Kinetik der mechanischen Schleimhautstimulation jedoch immer noch nicht vollständig verstanden ist, wird diese umfassende Pilotstudie eine Gelegenheit bieten, zukünftige Forschungen anzuleiten, die hoffentlich zur Entdeckung neuer therapeutischer Ziele führen werden.

Zu den potenziellen Risiken für die Teilnehmer zählen Schmerzen, Infektionen und Hämatome an der Blutentnahmestelle. Bei der Entnahme von Nasenschleimhaut und Sekret kann es zu leichten Nasenbluten kommen. Während der SPT sind anaphylaktische Reaktionen möglich, obwohl dies höchst unwahrscheinlich ist. Um das Risiko anaphylaktischer Reaktionen zu minimieren und im Falle einer anaphylaktischen Reaktion eine optimale Behandlung zu gewährleisten, werden die Patienten nach der SPT mindestens 30 Minuten lang überwacht. Bei allen Teilnehmerbesuchen stehen jederzeit geschultes Personal und Notfallmedikamente zur Verfügung.