Beitrag der nasalen IgE-Produktion zum Anstieg des systemischen allergenspezifischen IgE bei nasalem Allergenkontakt

Die Nase stellt einen wichtigen und ersten Ort des Allergenkontakts dar, sowohl weil sie das am häufigsten von allergischen Symptomen betroffene Organ ist, als auch weil sie eine wichtige Rolle für die Regulation der IgE-Produktion und allergischer Entzündungen spielt. Die Nasenschleimhaut wirkt als Barriere gegen eindringende Allergene. Diese Barrierefunktion kann durch verschiedene Faktoren wie Zigarettenrauch, Rhinovirus-Infektion oder Interferon-γ gestört werden. Die Exposition gegenüber diesen Faktoren kann zu einer erhöhten Allergenpenetration führen. Nasaler Allergenkontakt bei sensibilisierten Personen führt zu allergischen nasalen Entzündungen und Symptomen. Die Forscher dieser Studie haben zuvor gezeigt, dass allergenspezifische IgE-Spiegel bei sensibilisierten Personen nach nasalem Allergenkontakt während der relevanten Allergensaison oder in gut kontrollierten intranasalen Allergen-Challenge-Modellen stark erhöht werden. Dieser Allergen-induzierte Anstieg des IgE-Spiegels führt folglich zu einer erhöhten Sensitivität von Allergikern hinsichtlich einer IgE-vermittelten Mastzell- und Basophilenaktivierung sowie einer IgE-vermittelten Antigenpräsentation über den Rezeptor mit hoher (FcεRI) oder niedriger (CD23) Affinität für IgE B. durch Antigen-präsentierende Zellen, zu T-Zellen. In diesem Zusammenhang haben die Forscher kürzlich gezeigt, dass nicht nur die allergenspezifischen IgE-Spiegel selbst, sondern auch die Vernetzungsfähigkeit von Komplexen, die zwischen IgE und Allergen gebildet werden, das Ausmaß der CD23-vermittelten T-Zell-Aktivierung diktieren.

Die Beobachtung, dass nasaler Allergenkontakt eine Erhöhung der systemischen allergenspezifischen IgE-Spiegel auslöst, weist auf das Vorhandensein von IgE+-produzierenden Zellen lokal in der Nasenschleimhaut hin, die bei Allergenkontakt stimuliert werden können. Diese Hypothese wird durch die folgenden Beobachtungen gestützt: (A) Es gibt Hinweise darauf, dass IgE-produzierende B-Zellen und Plasmazellen in der Nasenschleimhaut vorhanden sind, aber bisher wurde noch nichts bewiesen. (B) Bei Ex-vivo-Challenge von Biopsien aus der Nasenschleimhaut von Allergikern wurde eine lokale Synthese nicht nur der ε-Keimbahn, sondern auch von ε-Kreis-Transkripten als Produkte der reifen IgE-Synthese beobachtet. Inwieweit diese lokale nasale IgE-Produktion jedoch zu dem beobachteten systemischen Anstieg von IgE beiträgt, und die zugrunde liegende Kinetik der IgE-Produktion sind bisher unbekannt und ein wichtiges Ziel dieses Vorschlags.

Auch wurde, obwohl eine lokale IgE-Produktion beobachtet wurde, das Vorhandensein der IgE-produzierenden Zellen selbst in der Nasenschleimhaut bisher nicht bestätigt. Ein wichtiger Grund dafür ist die Schwierigkeit, diese Zellen durch Durchflusszytometrie oder Fluoreszenzmikroskopie eindeutig zu identifizieren. In der Vergangenheit wurden mehrere Schritt-für-Schritt-Durchflusszytometrieprotokolle mit dem Ziel entwickelt, nicht relevante Zellen vor dem Gating für IgE+-B-Zellen auszuschließen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass alle derzeit verwendeten Anti-IgE-Antikörper nicht nur Oberflächen-IgE erkennen, das in Form des B-Zell-Rezeptors vorliegt, sondern auch an CD23 gebunden ist. Infolgedessen überschätzen die meisten aktuellen Studien das Vorhandensein von IgE-B-Zell-Rezeptor (BCR)-tragenden B-Zellen. Dies wurde erst kürzlich in einer Studie von Jimenez-Saiz et al. wo die Autoren herausfanden, dass nur etwa 0,0015 % der B-Zellen einen IgE-BCR tragen. Hier verwendeten die Autoren einen Single-Cell-Nested-Polymerase-Kettenreaktions(PCR)-Ansatz, um die Natur der BCR nach durchflusszytometriebasierter Zellsortierung für IgE+-B-Zellen unter Verwendung zuvor berichteter Protokolle zu validieren. Die Überschätzung ist höchstwahrscheinlich auf den Nachweis von IgE+ B-Zellen zurückzuführen, die CD23-gebundenes IgE tragen. Eine Option zur Verbesserung des durchflusszytometrischen Nachweises könnte darin bestehen, CD23-positive Zellen auszuschließen, aber dies könnte auch zum Ausschluss von IgE-produzierenden Zellen führen, die CD23 exprimieren. Daher besteht die einzige Alternative zur Überwindung dieses Hindernisses in der Verwendung eines Anti-IgE-Antikörpers, der zwischen rezeptorgebundenem und membranverankertem IgE unterscheiden kann. In dieser Hinsicht wurde kürzlich gezeigt, dass ein Anti-IgE-Antikörper, der diese Anforderungen erfüllt, erfolgreich IgE-produzierende Zellen identifiziert. Daher werden die Forscher diese neuartige Strategie anwenden, um IgE-produzierende Zellen sowohl in der Nasenschleimhaut als auch im Blut von Allergikern zu identifizieren.

In diesem Projekt zielen die Forscher darauf ab, die Stellen und Merkmale der Allergen-spezifischen IgE-Produktion in einer zweiarmigen Studie aufzuklären, die sich über Birkenpollenallergiker erstreckt, die sich außerhalb der Saison (Oktober) einer kontrollierten nasalen Birkenpollenbelastung unterziehen. Dazu werden IgE-produzierende Zellen im Blut mittels Durchflusszytometrie bestimmt und IgE-produzierende Zellen in der Nasenschleimhaut mittels konfokaler Mikroskopie in Nasenbiopsien nachgewiesen. Das Verständnis der Eigenschaften und Orte von IgE-produzierenden Zellen ist entscheidend für die Entwicklung zukünftiger neuer therapeutischer Ansätze.