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Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit dMMR und/oder MSI metastasiertem Darmkrebs, die gegenüber einer Anti-PD1-Monotherapie resistent sind (NIPIRESCUE)

26. Juni 2025 aktualisiert von: GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit dMMR- und/oder MSI-metastasiertem Darmkrebs, die gegenüber einer Anti-PD1-Monotherapie resistent sind: Eine offene Phase-II-GERCOR-Studie

NIPIRESCUE ist eine nationale, einarmige, offene Phase-II-Studie. Die Studie zielt darauf ab, die klinische Aktivität von Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit MSI/dMMR-mCRC zu bewerten, die gegen eine Anti-PD1-Monotherapie resistent sind und zuvor mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan und antivaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) oder antiepidermalem Wachstum behandelt wurden -Faktor-Rezeptor (EGFR)-Therapie.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Nipirescue ist eine nationale, einarmige, offene Phase-II-Studie, die Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit MSI/DMMR-MCRC-Resistenz gegen Anti-PD1-Monotherapie bewertet und zuvor mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan und Vegf oder Anti-EGFR-Therapie behandelt wurde. Patienten nach Einbeziehung erhalten: Induktionstherapie mit Nivolumab 240 mg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosierungszyklen (4 Infusionen von Nivolumab und Ipilimumab) und Erhaltungstherapie mit Nivolumab 480 mg ENGLE 4 Wochen (21 Infusionen). Der primäre Endpunkt ist ORR nach 24 Wochen (6 Monate) ab Beginn der durch Recist 1.1 bewerteten Behandlung.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

30

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Frankreich
      • Besançon, Frankreich
        • Rekrutierung
        • CHU Jean Minjoz
        • Kontakt:
          • Angélique VIENOT, MD
        • Hauptermittler:
          • Angélique Vienot, MD
      • Bordeaux, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Institute Bergonie
        • Kontakt:
          • Lola Jade PALMIERI, MD
      • Lille, Frankreich
        • Rekrutierung
        • CHRU Lille
        • Kontakt:
          • Anthony TURPIN, MD
        • Hauptermittler:
          • Anthony TURPIN, MD
      • Limoges, Frankreich
        • Rekrutierung
        • CHU Dupuytren
        • Kontakt:
          • Frédéric THUILLIER, MD
      • Lyon, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Centre Leon Berard
        • Hauptermittler:
          • Christelle De la Fouchardière, MD
        • Kontakt:
          • Clélia COUTZAC, MD
      • Montpellier, Frankreich
        • Rekrutierung
        • ICM Val d'Aurelle
        • Kontakt:
          • Thibault MAZARD, MD
        • Hauptermittler:
          • Thibault MAZARD, MD
      • Nice, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Centre Antoine Lacassagne
        • Kontakt:
          • Ludovic EVESQUE, MD
      • Paris, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Hôpital Saint Antoine
        • Kontakt:
          • Romain COHEN, MD
        • Hauptermittler:
          • Romain COHEN, MD
      • Poitiers, Frankreich
        • Rekrutierung
        • CHU Poitiers
        • Hauptermittler:
          • David TOUGERON, MD
        • Kontakt:
          • David TOUGERON, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung des Patienten und Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Verfügbarkeit für die Studiendauer,
  2. Alter ≥ 18 Jahre,
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0, 1 und 2,
  4. Histologisch gesichertes kolorektales Adenokarzinom,
  5. Dokumentierte metastatische Erkrankung, die nicht für eine vollständige chirurgische Resektion geeignet ist,
  6. Krankheitsprogression gemäß iRECIST-Kriterien (d. h. iCPD: immunbestätigte PD) während einer Monotherapie mit monoklonalem Anti-PD1-Antikörper oder weniger als 6 Monate nach Absetzen des monoklonalen Anti-PD1-Antikörpers

  7. Fortschreiten der Krankheit während, nach oder bei Patienten, die zugelassene Standardtherapien für die metastasierte Erkrankung nicht vertragen oder Kontraindikationen haben, die mindestens Folgendes umfassen müssen:

    • Fluorpyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan,

    • Anti-EGFR-Therapie bei Wildtyp-RAS,

    • Anti-VEGF-Therapie,

  8. Mindestens eine messbare Läsion, beurteilt durch CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST 1.1 und Machbarkeit wiederholter radiologischer Beurteilungen,

  9. dMMR- und/oder MSI-Tumorstatus definiert durch:

    • Verlust der MMR-Proteinexpression mittels Immunhistochemie mit vier (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 und anti-PMS2) Antikörpern,
    • und/oder ≥ zwei instabile Marker durch Pentaplex-Polymerase-Kettenreaktion (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 und NR-27), NB: Im Falle des Verlusts der Expression von nur einem MMR-Protein Immunhistochemie, Es ist notwendig, mittels Pentaplex-PCR zu bestätigen, dass es sich bei dem Tumor um MSI handelt.

    NB: In Fällen mit zwei instabilen Markern ist ein Vergleich mit übereinstimmendem Normalgewebe erforderlich.

    NB: Die Zustimmung des Sponsors (GERCOR) ist obligatorisch, um den Patienten aufzunehmen (die Patientenakte wird überprüft, um den MSI/dMMR-Status vor der Aufnahme [ein anonymisiertes Fax] zu bestätigen, und die Bestätigung der Zuweisung eines Patienten wird per Post an den Prüfarzt innerhalb gesendet 24 Std.).

  10. Bei allen Patienten muss vor Beginn der Studienbehandlung eine neue Biopsie durchgeführt werden, um frisches Anti-PD1-resistentes Tumorgewebe zu erhalten.
  11. Für alle Patienten werden archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Gewebeblöcke (FFPE) und/oder ungefärbte FFPE-Objektträger (mindestens 30 positiv geladene Objektträger, die für Tumorgewebe repräsentativ sind und vor der Anti-PD1-Therapie (d. h. primär oder metastasierend) benachbart sind Site-naive Immuntherapie) müssen an das Zentrallabor übermittelt werden,

  12. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme erhalten wurden:

    • Angemessener hämatologischer Status:

      o Weiße Blutkörperchen > 2000/μl;

      o Neutrophile > 1500/μl;

      o Blutplättchen > 100.000/μl;

      o Hämoglobin > 10,0 g/dl;

    • Ausreichende Nierenfunktion:

      o Serumkreatininspiegel < 120 μM;

      • Clearance > 50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] oder Cockcroft und Gault,

    • Ausreichende Leberfunktion:

      o Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze (ULN);

      • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x ULN;
      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN;
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN;

    Hämostase :

    o Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle PT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, die Teilnehmer erhalten eine Antikoagulanzientherapie und ihre INR ist stabil und liegt innerhalb des empfohlenen Bereichs für die gewünschte Antikoagulationsstufe,

  13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben,
  14. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 5 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
  15. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (einschließlich Protection Universelle Maladie [PUMa])

Ausschlusskriterien:

  1. bekannte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen,
  2. Persistenz von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen (Chemotherapien oder Anti-P1-Therapien) Grad > 1 (NCI CTCAE v 5.0; außer Dysthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Alopezie, Müdigkeit oder Oxaliplatin-induzierter peripherer sensorischer Neuropathie, die ≥ Grad 2 sein kann),
  3. Abbruch der Anti-PD1-Behandlung aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses (AE) Grad > 2 (NCI CTCAE v 5.0),
  4. Vorherige Behandlung mit einem Anti-LAG-3-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, einschließlich vorheriger Therapie mit Anti-Tumor-Impfstoffen oder anderen immunstimulierenden Antitumoren Wirkstoffe, außer Anti-PD1-Antikörper,
  5. Begleitende ungeplante Antitumortherapie (z. Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie),
  6. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, Patienten, die innerhalb der letzten 21 Tage vor der Studienbehandlung ein Prüfmedikament, eine biologische oder immunologische Therapie erhalten haben,

8. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution erfordert, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden, 9 Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis, 10. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

NB: Ausnahmen von diesem Kriterium:

  • Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt,
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die strikt 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten, 11. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von:
  • Lokal heilbare Krebserkrankungen, die scheinbar geheilt wurden (z. Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust),

  • Nicht-Darmkrebs im Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom in vollständiger Remission für > 1 Jahr, 2. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Randomisierung) Virus (HBV) oder Hepatitis C-Virus (HCV) , oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion. Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Kernantigen) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure ist.

    13. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe, 14. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Teilnehmers, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann, 15. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienwirkstoffe, 16. Verabreichung eines (attenuierten) Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie bei bekannter Notwendigkeit dieses Impfstoffs während der Behandlung, 17. Patient unter gesetzlichem Schutz (Vormundschaft, Pflegschaft, gerichtlicher Schutz) oder behördlicher Entscheidung oder nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen, 18. Unmöglichkeit, sich der medizinischen Nachsorge der Studie wegen geografischer, sozialer oder psychiatrischer Krankheit zu unterziehen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlungsphase

Induktionstherapie: Nivolumab 240 mg + ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosierungszyklen (4 Infusionen von Nivolumab und Ipilimumab).

Erhaltungstherapie: Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen (21 Infusionen).
Arzneimittel: Nivolumab

Induktionstherapie mit Nivolumab 240 mg; 4 Infusionen alle 3 Wochen.

Erhaltungstherapie mit Nivolumab 480 mg; 21 Infusionen alle 4 Wochen.

Andere Namen:
  • Opdivo
Arzneimittel: Ipilimumab
Induktionstherapie mit Ipilimumab 1 mg/kg; 4 Infusionen alle 3 Wochen.
Andere Namen:
  • Yervoy

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST 1.1
Zeitfenster: In Woche 24 (6 Monate)
ORR definiert als die Anzahl der Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen seit Beginn der Behandlung dividiert durch die Gesamtzahl der Patienten, die für die primäre Endpunktanalyse auswertbar sind.
In Woche 24 (6 Monate)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Bis zu 100 Tage nach der letzten Dosis
Alle Grad- und schwerwiegenden Toxizitäten nach Angaben des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology -Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) v5.0.
Bis zu 100 Tage nach der letzten Dosis
Krankheitskontrollrate (DCR)
Zeitfenster: Um 24 Wochen
DCR von Recist 1.1 ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die nach der Behandlung der Studie eine vollständige Reaktion, teilweise Reaktion oder eine stabile Erkrankung erreichen.
Um 24 Wochen
Antwortdauer
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der ersten beobachteten (PR oder CR) bis zum dokumentierten Tumorprogression oder zum Tod bis zu 3 Jahre nach Inklusion bewertet
Die Antwortdauer wird ab dem Zeitpunkt der ersten beobachteten (teilweise oder vollständig) bis dokumentierten Tumorprogression oder Tod gemessen.
Ab dem Zeitpunkt der ersten beobachteten (PR oder CR) bis zum dokumentierten Tumorprogression oder zum Tod bis zu 3 Jahre nach Inklusion bewertet
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Von Beginn der Behandlung bis hin zum Fortschreiten oder Tod aufgrund irgendeiner Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt
PFS durch Recist 1.1 wird von Beginn der Behandlung bis hin zum Fortschreiten oder Tod aufgrund irgendeiner Ursache definiert, je nachdem, was zuerst eintritt. Das Todesereignis wird bis zur Einleitung der nachfolgenden Antikrebstherapie bewertet.
Von Beginn der Behandlung bis hin zum Fortschreiten oder Tod aufgrund irgendeiner Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Von Beginn der Behandlung bis zum Tod aus irgendeinem Grund, bewertet bis zu 3 Jahre nach Inklusion
OS ist definiert als die Zeit zwischen Beginn der Behandlung und des Todes aus irgendeinem Grund. Überlebensdaten werden bei der letzten Follow-up zensiert.
Von Beginn der Behandlung bis zum Tod aus irgendeinem Grund, bewertet bis zu 3 Jahre nach Inklusion

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Ermittler

  • Hauptermittler: Romain COHEN, MD, Saint Antoine Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

5. Mai 2022

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. September 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. September 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Januar 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. April 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

5. April 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

1. Juli 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Juni 2025

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NIPIRESCUE G-113

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Metastasierter Darmkrebs

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